<Быстрые> и <медленные> компоненты психотропного действия препаратов с ноотропными свойствами

НИИ фармакологии РАМН, Москва

В начало...

Проведено клинико-фармакологическое исследование соотношения <быстрых> (неспецифических) и <медленных> (специфических) компонентов действия и оценка их значимости в терапевтической эффективности препаратов с ноотропными свойствами - пирацетама, мексидола и танакана. Исследование проведено с использованием стандартизованных количественных методов оценки при применении препаратов в течение 28 дней у 79 больных с <органическими эмоционально-лабильными (астеническими) расстройствами> (по МКБ-10 F06.6). В результате корреляционного анализа установлено, что <быстрый> компонент психотропного действия изученных препаратов представлен стимулирующим и анксиолитическим эффектами, а <медленный> - специфическим ноотропным действием. Эти компоненты действия не связаны между собой, что, вероятно, обусловлено различными механиз-мами их реализации. Показано, что для достижения терапевтического эффекта пирацетама наиболее значимой является его ноотропная активность, мексидола - анксиолитическое действие, танакана - стимулирующий и анксиолитический эффекты, а также позитивное влияние на показатели долговременной памяти. Полученные данные свидетельствуют о важной роли в реализации терапевтического действия препаратов с ноотропными свойствами у больных с интеллектуально-мнестическими и неврозоподобными расстройствами не только специфического эффекта, но и неспецифического (<быстрого>) компонента действия.

Согласно современным представлениям, ноотропные средства обладают достаточно специфическими особенностями фармакологической активности, отличающими их от препаратов других групп. К ним относятся их активирующее влияние на высшую интегративную деятельность мозга и способность восстанавливать нарушенные функции центральной нервной системы [9, 14, 21, 27, 30]. В основе специфического эффекта препаратов рассматриваемой группы лежат следующие явления: позитивное влияние на процессы обучения и памяти в норме, при органических нарушениях (травмы черепа, гипоксия, интоксикации), а также в процессе старения; облегчение межполушарной трансколлозальной передачи в головном мозге (способствующее как межполушарному, так и внутриполушарному переносу информации); повышение тонуса коры головного мозга, кортико-субкортикального контроля; повышение устойчивости головного мозга к повреждающим факторам.

Ноотропному эффекту этих препаратов отводится первостепенное значение, определяющее их основные показания к применению при состояниях, имеющих признаки органической патологии головного мозга и протекающих с разными по структуре церебрастеническими, энцефалопатическими расстройствами, нарушениями памяти и интеллектуальной недостаточностью [4, 22].

Одной из важных характеристик действия типичных ноотропных средств, по мнению авторов ноотропной концепции С. Giurgea [27] и V. Scondia [29, 30], является фармакологическая <нейтральность> препаратов, выражающаяся в отсутствии проявлений седации и стимуляции по психофармакологическим тестам, а также влияния на состояние нейромедиаторных и других жизненно важных систем организма [14]. Однако в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что в спектре фармакологической активности ноотропов, наряду со специфическим действием выявляются неспецифические психотропные эффекты, в том числе стимулирующий и анксиолитический [1, 16, 21]. Стимулирующее и анксиолитическое действие ноотропов проявляется быстро в отличие от медленно развивающегося ноотропного. Это соответствует концепции о различиях в быстроте и механизмах реализации в клинических условиях специфического и неспецифического компонентов психотропного эффекта. Неспецифический <быстрый> компонент психотропного эффекта включает транквилизирующее, психостимулирующее, седативное и гипнотическое действие, специфический, <медленный> - антидепрессивное, антипсихотическое и ноотропное [7, 8, 18]. Неспецифическим эффектам ноотропных средств придается особое значение при определении тактики их применения [3, 22]. Однако изучению соотношений и терапевтической значимости как быстрого, так и медленного компонентов в спектре действия ноотропных препаратов до сих пор уделялось мало внимания [1, 11].

Сказанное выше явилось предпосылкой к проведению целенаправленного исследования соотношения и взаимосвязи быстрого (неспецифического) и медленного (специфического) компонентов психотропного эффекта в действии препаратов с ноотропными свойствами, и анализа их значимости в терапевтической эффективности препаратов этой группы.

С указанной целью проведено открытое исследование 3 препаратов: эталонного препарата пирацетама; мексидола, обладающего широким спектром фармакологической активности, включающим анксиолитическое действие с активирующим и ноотропным компонентами [12]; танакана - стандартизованного экстракта из листьев реликтового дерева Гинко билоба (EGb 761), cочетающего в спектре психотропного действия анксиолитический и стимулирующий эффекты, а также позитивное влияние на когнитивные функции и показатели памяти, сходные с действием ноотропных средств [20, 23].

В качестве клинической <мишени> для анализа динамики выраженности стимулирующего, анксиолитического и ноотропного эффектов выбранных препаратов были взяты состояния, клиническая картина которых определялась негрубыми мнестико-интеллектуальными расстройствами, повышенной истощаемостью, выраженной эмоциональной лабильностью с аффектом тревоги, трудностями концентрации внимания, запоминания и припоминания, проявлениями метеопатии с эпизодически возникающими распирающими или сдавливающими головными болями, головокружениями, озабоченностью своим здоровьем. По критериям МКБ-10 эти нарушения соответствовали рубрике <Органическое эмоционально лабильное (астеническое) расстройство> (F06.6). Они наблюдались у 79 больных (65 женщин и 14 мужчин) с органическими нарушениями сосудистого, посттравматического и смешанного генеза.

Критериями исключения были психические нарушения, позволяющие диагностировать деменцию (F00-F03), органический амнестический синдром (F04), тревожное или соматоформное расстройство неорганической природы (F41, F45), эндогенные аффективные расстройства (F3), соматические или неврологические заболевания в стадии декомпенсации.

Пирацетам получали 24 пациента, мексидол - 23 и танакан - 30 больных в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст 48,3 года). По основным клинически значимым параметрам (пол, возраст, продолжительность заболевания, синдромальный и нозологический диагноз) указанные группы больных достоверно не различались. Препараты назначались в виде монотерапии - пирацетам в дозе 1600 мг, мексидол - 500 мг и танакан 240 мг в сутки. Длительность курса терапии составляла 28 дней. Назначению препаратов предшествовал 5-7 дневный период адаптации больных к больничным условиям без лекарственной терапии.

Изучение динамики состояния больных проводилось в процессе психиатрического наблюдения с использованием стандартизованных методов оценки психического состояния - до начала лечения, на 3-й, 7-й, 14-й и 28-й дни терапии.

Были применены следующие шкалы:

<Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами> [6]. Методика включает шкалы оценки психопатологических нарушений, сомато-вегетативных проявлений заболевания и побочных эффектов препаратов, а также эффективности терапии. Применение этой системы позволяет получить объективные количественные данные о терапевтической динамике психопатологической симптоматики. Разработанные ранее подходы к специальной группировке симптомов дают возможность оценить клинико-фармакологические эффекты препаратов (по суммарным нормированным по фону разностным показателям терапевтической динамики психопатологических нарушений). В данной работе эта методика применялась для оценки <быстрого> компонента психотропного эффекта: анксиолитического действия по показателям тревоги, повышенной раздражительности, и эмоциональной лабильности и стимулирующего - по показателям повышенной истощаемости, чувства слабости, апатичности, безразличия, психомоторной заторможенности.

Шкала глобального психического снижения [26]. Это методика оценки мнестико-интеллектуальных функций, позволяющая в количественном выражении (от 1 до 7 баллов) оценить способности больных концентрировать внимание, понимать смысл задания, выполнять определенные арифметические действия, отражающие целенаправленную интеллектуальную деятельность (ось I), память на текущие и основные недавние события (ось II), а также на прошлое (ось III), ориентировку в месте пребывания, времени, собственной личности (ось IV) и способность к целенаправленной деятельности и самообслуживанию (ocь V). Учитывая неглубокий уровень мнестико-интеллектуальных нарушений у исследованных больных, для оценки динамики специфического ноотропного эффекта препаратов использовались данные I-III осей.

Шкала общего клинического впечатления (CGI), позволяющая получить количественные характеристики эффективности курсовой терапии [25].

Полученные результаты исследования обрабатывались с помощью компьютеризированных программ STATGRAF и STATISTICA методами с использованием t-критерия Стьюдента,₂ и корреляционного анализа.

На рис.1 и рис.2 представлена динамика <быстрого> и <медленных> специфических компонентов действия пирацетама, мексидола и танакана в процессе лечения. Анксиолитический и стимулирующий эффекты, составляющие неспецифический <быстрый> компонент действия препаратов, развиваются с первых дней терапии. Важно отметить инверсию соотношений этих эффектов, наблюдающуюся при увеличении длительности применения пирацетама и мексидола с нарастающим преобладанием стимулирующего действия (см. рис.1). Аналогичные динамические особенности быстрого компонента действия пирацетама показаны в ряде исследований у больных с органической патологией ЦНС [13, 15, 17] и пирацетама, фенотропила, пикамилона, фезама и пантогама у больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами [1]. Именно усилением стимулирующего эффекта ноотропов объясняется развитие обострений психического состояния при длительной терапии у больных с органическим поражением головного мозга и повышенной чувствительностью к психотропным препаратам [16]. Следовательно, можно предполагать, что указанные закономерности являются общей динамической характеристикой ноотропных средств.

Рис. 1. Динамика <быстрого> компонента действия пирацетама (а), мексидола (б) и танакана (в).1 - стимулирующий эффект; 2- анксиолитический эффект. Здесь и на рис. 2: по оси абсцисс - дни терапии; по оси ординат - изменения симптоматики, % по отношению к показателям до лечения (0).

Рис. 2. Динамика <медленного> компонента действия пирацетама (а), мексидола (б) и танакана (в).1 - целенаправленная интеллектуальная деятельность; 2- кратковременная память; 3 - долговременная память.

Специфическое ноотропное действие, анализируемое на основании динамики показателей целенаправленной интеллектуальной деятельности, кратковременной и долгосрочной памяти, проявляются у пирацетама, мексидола и танакана со 2-й недели курсовой терапии (см. рис. 2), что характерно для развития основного эффекта ноотропных средств при различных патологических состояниях (депрессии, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, психическая патология позднего возраста) [2]. При этом вполне логично, что наиболее устойчивыми к действию препаратов являлись нарушения долговременной памяти, в достаточно полной мере отражающие антиамнестический компонент ноотропного эффекта. Вероятно, задержка специфического действия ноотропных средств обусловлена временем, необходимым для реализации их нейрометаболических эффектов (позитивное влияние на энергетический потенциал нервных клеток, активация пластических процессов за счет синтеза протеинов и РНК), которыми объясняется основной механизм действия этих препаратов. Следует указать, что распределение препаратов по выраженности (<мощности>) ноотропного эффекта - пирацетам, мексидол, танакан, вполне соответствует современным представлениям об их спектральных характеристиках [9].

Далее...