Ключевые слова:

фолликулогенез, стимуляция овуляции, математическое моделирование.

Хорошо известно, что успех исхода ЭКО во многом определяется результатом проведения индукции суперовуляции, целью которой является получение как можно большего количества зрелых, то есть способных к оплодотворению яйцеклеток. Как свидетельствуют многие авторы, при индукции суперовуляции с помощью кломифенцитрата в сочетании с менопаузальными гонадотропинами даже при оптимальном ответе яичников доля полученных при пункции незрелых ооцитов достигает 30% и более [7]. В ряде работ показано, что использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) позволяет снизить число незрелых яйцеклеток в 2 раза [7].

Таким образом, выбор схемы стимуляции может оказывать существенное влияние на результаты индукции суперовуляции, и постановка задачи оптимизации этой процедуры может иметь смысл.

Наиболее существенными факторами, приводящими к формированию аномальной яйцеклетки, являются преждевременный (до наступления преовуляторного периода) выброс эндогенного ЛГ (лютеинизирующий гормон), а также высокий базальный уровень ЛГ [1, 5, 7].

По мнению большинства специалистов, констатация факта преждевременного выброса ЛГ является показанием к прекращению цикла стимуляции ввиду малой перспективности его удачного исхода. Отмечено, что преждевременный эндогенный пик ЛГ имеет место более чем в 10-15% случаев овариальной стимуляции кломифенцитратом и менопаузальными гонадотропинами [7], в то время как при использовании чМГ или чистых препаратов ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) спонтанный выброс ЛГ обычно отсутствует [16].

При состояниях, связанных с высоким базальным уровнем ЛГ, повышенным отношением ЛГ/ФСГ (более 2,5), а также в случае, когда в предыдущих циклах у пациенток наблюдалась мультифолликулярная реакция при назначении чМГ, для индукции суперовуляции показано применение чистых препаратов ФСГ [2].

Приведенные выше данные также подтверждают возможность и необходимость разработки методов оптимизации процедуры индукции суперовуляции с учетом индивидуальных характеристик женщины.

Использование экзогенных гормональных препаратов при стимуляции яичников приводит к нарушению естественных гомеостатических механизмов регуляции роста и созревания фолликулов, поэтому задача управления системой гипофиз-яичники в циклах ЭКО целиком возлагается на врача, и результат стимуляции во многом зависит от выбора тактики ее ведения.

Все решения о коррекции вида и дозы индукторов суперовуляции, времени введения тех или иных гормональных препаратов, а также их отмене и прекращении попытки ЭКО в данном менструальном цикле принимаются после оценки динамики ответа яичников на основании данных ультразвукового и гормонального мониторинга, полученных в процессе стимуляции. При любом методе стимуляции суперовуляции с помощью использования ультразвуковой диагностики постоянно контролируются число фолликулов, темпы их роста и величина фолликулов [9]. О полноценности развития фолликулов судят по данным как ультразвукового контроля динамики роста фолликулов [5], так и гормонального мониторинга изменений концентрации эстрадиола (Е₂) в сыворотке крови [1]. Считается, что динамика уровня сывороточного Е₂ лучше всего отражает как степень зрелости преовуляторных фолликулов, так и адекватность индукции суперовуляции [1]. Однако частота проведения гормональных исследований ограничена их высокой стоимостью. Использование же одного ультразвукового мониторинга для оценки ответа яичников на стимуляцию является недостаточно информативным [16]. Кроме того, в литературе нет единства взглядов относительно четких критериев, которыми можно было бы руководствоваться при интерпретации результатов мониторинга [1, 6, 7, 16].

В ситуациях, когда информация, полученная о физиологических процессах с помощью прямых методов, неполна, а отдельные характеристики труднодоступны для измерения, представляется перспективным использование косвенных методов оценки состояния исследуемой системы, к которым, в частности, относится математическое моделирование. Этот метод предусматривает замену исследований реального объекта исследованиями его математической модели, которая представляет собой уравнение или систему уравнений, описывающую взаимосвязь основных переменных, характеризующих реальный физиологический процесс или систему. Модель, адекватно описывающая процессы, происходящие в реальной системе, позволяет исследовать возможные ответы системы на внешние воздействия (например, введение гормональных препаратов, лекарственных веществ и т.д.) и может быть использована для анализа и интерпретации результатов клинических исследований и принятия оптимального решения об управлении реальной системой.

Коротко рассмотрим задачи, которые должен решать врач на этапе индукции суперовуляции, и возможности их оптимизации с помощью методов математического моделирования.

Важными моментами индукции суперовуляции являются определение типа реагирования пациентки на стимуляцию и прогнозирование исхода ЭКО.

Применение индукции суперовуляции у клинически здоровых женщин с нормальным менструальным циклом выявило разные типы реакций яичников на стимуляцию [15, 16]. На основании показателей уровня Е₂ в процессе индукции суперовуляции выделяют три вида реагирования - нормальный (концентрация сывороточного Е₂ к моменту введения ХГ составляет 900-2000 пг/мл), слабый (ниже 900 пг/мл) и чрезмерный (более 2000 пг/мл) [1]. Группы пациенток со слабым и чрезмерным типами реагирования являются прогностически неблагоприятными в отношении наступления беременности. В первом случае существует высокий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, во втором - ответ яичников характеризуется как "плохой" и требует прекращения процедуры [1]. В обоих случаях для достижения успешного исхода ЭКО требуется подбор индивидуальной схемы стимуляции [16].

Как уже было сказано, в настоящее время оценка ответа яичников на гормональную стимуляцию и получение прогноза исхода и осложнений ЭКО основывается на данных ультразвукового и гормонального мониторинга. Вопрос о выборе схемы индукции суперовуляции решается до начала лечения, однако ее <настройка> на конкретную пациентку осуществляется непосредственно в процессе стимуляции, и, в основном, базируется на личном опыте специалистов.

Ценность адекватной математической модели состоит в том, что ее параметры можно настроить так, чтобы она воспроизводила данные лабораторных и инструментальных исследований конкретной женщины. Такая процедура также является косвенным методом оценки параметров функционального состояния системы гипофиз-яичники данной женщины. Можно надеяться, что с помощью индивидуальной модели подбор режима стимуляции для конкретной женщины и соответственно предварительный прогноз исхода ЭКО возможно будет осуществлять до начала лечения.

Одним из важных условий, влияющих на исход ЭКО, является правильный выбор момента введения ХГ на завершающем этапе индукции суперовуляции [1, 6, 7, 16]. Решение о моменте введения ХГ принимается на основании оценки функциональной зрелости фолликулов. Однако до настоящего времени в литературе нет единства взглядов относительно четких критериев выявления этого состояния. Одни авторы предлагают использовать значения Е₂, полученные путем деления показателей сывороточного Е₂ на число фолликулов, средний диаметр которых равен или превышает 15 мм [1], другие считают показанием к назначению ХГ достижение лидирующим фолликулом среднего диаметра 19 мм или 2-3 фолликулами - 17-18 мм [6] и т.д. Использование математической модели для решения этой задачи может быть эффективным в выборе как наиболее оптимального критерия для оценки зрелости преовуляторных фолликулов, так и возможного упрощения схемы мониторинга. Расчет с помощью модели момента времени, к которому растущие фолликулы достигнут функциональной зрелости, может помочь в определении момента начала мониторинга и момента введения ХГ.

В настоящей работе дается обзор предложенных разными авторами математических моделей гормональной регуляции фолликулогенеза и обсуждаются перспективы применения методов математического моделирования для оптимизации индукции суперовуляции.

Исторически интерес к использованию математических моделей в области гормональной регуляции репродуктивной функции женщин стимулировался необходимостью объяснить механизмы, исследование которых прямыми методами ограничено, во-первых, сложностью изучаемых явлений, что не позволяет системно проверить непротиворечивость выдвигаемых гипотез, во-вторых, морально-этическими соображениями.

Ранние математические модели гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы посвящены исследованию возможных причин и механизмов, определяющих цикличность в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. В 1940 г. H.Lamport [17] с помощью математического моделирования пытался получить ответ на вопрос, может ли цикличность в системе гипофиз-яичники объясняться только функционированием отрицательной обратной связи между гипофизом и яичниками, когда "эффективные" концентрации гонадотропинов стимулируют продукцию эстрогенов, а последние, в свою очередь, снижают секрецию гонадотропинов. Если ответ на этот вопрос положителен, то математическая модель, построенная на этих предположениях, должна вести себя как автоколебательная система (подобная часам или генератору электрических колебаний), в которой генерируются незатухающие периодические колебания.

Модель Lamport представляет собой систему двух дифференциальных уравнений первого порядка, которые описывают материальный баланс эстрогенов и ФСГ в плазме крови, причем действие эстрогенов формально моделируется как процесс выведения ФСГ из крови, скорость которого пропорциональна концентрации эстрогенов. Исследование поведения данной модели показало, что в такой системе возможны только затухающие периодические колебания уровня Е₂.

Таким образом, модель не давала удовлетворительного описания процессов гормональной регуляции менструального цикла женщины, что указывает на недостаточность заложенных в модель представлений.

Далее...