Курс лекций читает доцент Дядченко Виктор Прохорович

Спецкурс “Методы органического синтеза” предназначен для студентов, специализирующихся на кафедре органической химии Химического факультета МГУ. Этот курс знакомит студентов с основными современными подходами к синтезу и является, по сути, продолжением базового курса органической химии.

Программа рассчитана на один семестр:

1) лекции - 42 часа;
2) семинары – 20 часов.

Материал систематизирован по типам создаваемых связей. Отдельно рассматриваются реакции окисления и применение кремнийорганических реагентов.

В настоящую программу не включены методы синтеза ароматических гетероциклов, так как эти методы рассматриваются в спецкурсе по химии гетероциклических соединений.

Помимо лекций и семинаров, изучение курса “Методы органического синтеза” предусматривает активную самостоятельную работу студентов в форме решения задач.

I. Основные понятия

1. Выбор оптимального пути синтеза органического соединения:
количество стадий, доступность реагентов, однозначность протекания реакций и другие факторы, влияющие на этот выбор.

Селективность: субстратоселективность, продуктоселективность. Хемоселективность реагента. Региоселективность реакций. Стереоселективность реакций в огранической химии.

Понятие о скрытой функциональной группе и синтетическом эквиваленте реагента.

2. Практическое проведение синтеза. Требования к реагентам и аппаратуре. Синтезы “in onepot”, матричный метод Меррифилда. Понятие о темплатном синтезе, тандемных и домино-реакциях. Методы выделения продукта: осаждение, высаливание, экстракция, кристаллизация, перегонка.

Простая перегонка и ректификация. Особенности перегонки в вакууме. Зависимость длины свободного пробега молекулы от давления. Вакуумная перегонка в колбе Кляйзена. Перегонка в более высоком вакууме (молекулярная перегонка), аппаратура для такой перегонки: приборы с вертикальным вращающимся диском, приборы типа “Kugelrohr”, тонкопленочный испаритель типа “Sambay”.

Препаративная колоночная хроматография (SiO2, Al2O3), хроматография на “обращенной” фазе, флеш-хроматография.  Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ; HPLC) на колонках с очень плотной “набивкой”.

Характеристика продукта реакции. Макроскопические характеристики: температура плавления и кипения, показатель преломления, данные хроматографии и элементного анализа. Молекулярные характеристики: спектроскопия ЯМР и ИК.

Единичная стадия синтеза. Субстрат, реагент, растворитель, катализатор. Межфазный катализ и межфазные переносчики: краун-эфиры, ТЭБАХ (бензилтриэтиламмоний-хлорид), аликват 336 (смесь метилтриалкиламмоний-хлоридов),  тритон Б (бензилтриметиламмоний-гидроксид).

3. Растворители, их типы. Кислотно-основные свойства растворителей, автопротолиз. Понятие о суперкислотах, примеры реакций в суперкислых средах. Основания, используемые в органическом синтезе: щелочи, гидриды, амиды, замещенные амиды щелочных металлов, третичные амины. Димсил-натрий (метилсульфинилметид натрия). Понятие о супероснованиях: растворы гидроксида калия и трет-бутилата калия в ДМСО, смесь "LICKOR". Суперкритические жидкости (флюиды) как растворители.

Растворители, используемые в органическом синтезе: диэтиловый эфир (эфир), тетрагидрофуран (ТГФ), этиловый спирт (спирт), метиловый спирт (метанол), ацетон, бензол, толуол, хлороформ, гексан, петролейный эфир, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА). Примеси, содержащиеся в растворителях, токсикологические сведения.

Методы приготовления “абсолютных” растворителей: эфир, ТГФ, гексан, этанол, хлороформ.

II. Методы введения водорода на место других атомов и функциональных групп

1. Декарбоксилирование карбоновых кислот и их солей. Декарбоксилирование эфиров замещенных малоновых кислот и β-кетоэфиров по Крапчо (NaCl-Н₂О-ДМФА).

2. Реагенты для замещения галогена на водород: активные металлы в присутствии спирта, цианоборогидрид натрия, супергидрид, трибутилолово-гидрид. Радикальная внутримолекулярная циклизация алкенил- и алкинилгалогенидов и тиоэфиров под действием трибутилолово-гидрида.

3. Гидрирование кратных связей. Типы катализаторов гидрирования: черни, окиси (катализатор Адамса), катализаторы на носителях. Металлы платиновой группы, никель Ренея, его разновидности, катализатор Лэзира (хромит меди). Борид никеля (P-1-Ni и P-2-Ni). Катализаторы для гидрирования при низком и высоком давлении.

Зависимость скорости гетерогенного гидрирования от кислотности среды. Относительная скорость гидрирования функциональных групп и кратных связей. Представление о механизме гидрирования. Гидрогенолиз связей углерод-гетероатом, механизм процесса. Понятие об аллильных комплексах металлов. Использование гидрогенолиза в синтезе.

Хемоселективность гидрирования. Каталитические яды.  Модифицированные палладиевые катализаторы Линдлара и Розенмунда.
Диастереоселективность каталитического гидрирования. Зависимость скорости и стереохимии процесса гидрирования от природы катализатора и строения субстрата. Понятие о гаптофильности.

4. Гомогенное гидрирование: катализаторы, механизм (на примере катализатора Уилкинсона) и селективность.

5. Восстановление гидридами бора и алюминия.
Оксигенофильность бора и алюминия. Энтальпии образования борана и алана в сравнении энтальпиями образования гидридов щелочных металлов. Боран и алан как кислоты Льюиса. Комплексы борана с простыми эфирами, аминами и сульфидами.
Гидроборирование алкенов: регио- и стереоселективность реакции. Взаимодействие диборана со стерически затрудненными алкенами: получение ди- и трисиамилборана, тексил- и дитексилборана. Реагенты гидроборирования, используемые в синтезе: диборан и его комплексы, дисиамил- и тексилбораны, 9-BBN, пирокатехинборан.

Восстановление функциональных групп дибораном: альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты.
Обратимость гидроборирования, изомеризация алкильных групп.

Диизобутилалюминий-гидрид (ДИБАЛ-Н) как восстановитель, его получение. Гидроалюминирование алкинов, его обратимость и стереоселективность. Восстановление альдегидов, кетонов, α,β-енонов, сложных эфиров и нитрилов с помощью ДИБАЛ-Н.
транс-Гидроалюминирование спиртов пропаргилового типа.

6. Комплексные гидриды металлов как восстановители. Борогидрид натрия и алюмогидрид лития, их применение в синтезе. Механизм восстановления карбонильных соединений алюмогидридом лития (электрофильный катализ) и борогидридом натрия (нуклеофильный катализ).

Взаимодействие алюмогидрида лития с ОН-, NH-, SH-кислотами.

Побочные процессы при восстановлении непредельных карбонильных соединений комплексными гидридами: внутримолекулярное гидроалюминирование и гидроборирование. Использование хлорида церия при восстановлении α,β-непредельных карбонильных соединений борогидридом натрия (Люче).

Алкокси-алюмогидриды лития, их получение и использование для хемоселективного восстановления функциональных групп.

Региоселективность восстановления с помощью Redal. Цианоборогидрид натрия и триацетокси-борогидрид натрия  как восстановители, их использование для восстановительного алкилирования аминов. Понятие о супергидридах: L- и LS-селектриды, их применение.

Борогидрид цинка: его получение и использование для восстановления карбоновых кислот, α,β-непредельных карбонильных соединений.

7. Восстановление ароматических соединений щелочными металлами в жидком аммиаке (Берч): закономерности реакции, ее механизм.

8. Дезоксигенирование спиртов. Использование тозилатов и мезилатов, триметилсилил-иодида и цинка, фосфора и иода. Дезоксигенирование спиртов через ксантогенаты под действием трибутилолово-гидрида (Бартон).

9. Дезоксигенирование альдегидов и кетонов. Методы Клемменсена и Кижнера-Вольфа, границы применимости этих методов, связанные с наличием других функциональных групп. Дезоксигенирование через 1,3-дитиоланы. Применение гидридов алюминия и бора, дезоксигенирование через тозилгидразоны.

III. Методы окисления органических соединений

1. Реагенты окисления: соединения марганца и хрома, пероксиды, надкислоты, диоксид селена, озон, диметилсульфоксид, дихлордицианохинон (DDQ), хлоранил, периодинан Десса-Мартина.

2. Окисление вторичных спиртов до кетонов соединениями Cr(VI). Стадии реакции, участие соединений Cr(V) и Cr(IV) в процессе окисления. Примеры известных соединений Cr(V) и Cr(IV). Побочные реакции при окислении бихроматом в кислой среде. Окисление в двухфазной системе: методы Физера и Джонса.

3. Синтез альдегидов окислением первичных спиртов. Использование реагентов Сарретта и Коллинза (комплекс CrO3 с пиридином); недостатки этого метода. Окисление первичных и вторичных спиртов до альдегидов и кетонов гипохлоритом натрия в двухфазной системе; ограничения этого метода. Окисление первичных и вторичных спиртов периодинаном Десса-Мартина.

4. Окисление с помощью диметилсульфоксида: превращение алкилгалогенидов (Корнблюм), тозилатов и спиртов в альдегиды и кетоны. Методы Моффетта (дициклогексилкарбодиимид) и Сверна (трифторуксусный ангидрид, оксалилхлорид). Синтез ароматических альдегидов из бензилгалогенидов через четвертичные аммониевые соли (Соммле).

5. Окисление по связи С-Н: получение ароматических альдегидов, окисление по аллильному положению хромовым ангидридом, трет-бутилпербензоатом, диоксидом селена (еновая реакция).

6. Взаимодействие непредельных карбоновых кислот с галогеном в присутствии основания (бромо- и иодолактонизация).

7. Эпоксидирование алкенов. Эпоксидирующие агенты: надуксусная, трифторнадуксусная, мононадмалеиновая и   
м-хлорнадбензойная (MCPBA) кислоты.

Трет-бутилгидропероксид как эпоксидирующий агент. Эпоксидирование аллиловых спиртов.  Диастереоселективность реакции в присутствии комплексов ванадия. Энантиоселективное эпоксидирование по Шарплессу (в присутствии изопропилата титана и эфира винной кислоты).

8. Реакция Байера-Виллигера и ее конкуренция с эпоксидированием по связи С=С. Относительные скорости этих реакций.  Катализ реакции Байера-Виллигера минеральными кислотами. Гидрокарбонат натрия как катализатор селективного проведения реакции Байера-Виллигера в случае кетонов, содержащих связь С=С. Эпоксидирование α,β-непредельных кетонов.

9. Окислительное расщепление связи углерод-углерод. Окисление алкенов тетраоксидом осмия. Каталитический вариант реакции: использование N-оксида N-метилморфолина (NMO). Расщепление 1,2-диолов иодной кислотой и тетраацетатом свинца. Озонолиз алкенов, механизм реакции. Восстановительное и окислительное расщепление озонидов (1,2,4-триоксоланов). Селективность озонирования, связанная с электронными эффектами заместителей при двойной связи.

IV. Методы создания связи С-С с помощью металлоорганических реагентов

1. Литий- и магнийорганические соединения, их получение из органогалогенидов и металла. Использование магния Рике для синтеза магнийорганических соединений. Синтез магнийорганических соединений реакцией “с сопровождением”. Получение литийорганических соединений обменными реакциями  органогалогенидов и оловоорганических соединений с литийалкилами. Литирование органических субстратов. Шкала СН-кислотности углеводородов. Особенности синтеза винильных и аллильных литий- и магнийорганических соединений.

2. Строение литийорганических соединений: кластеры. Строение магнийорганических соединений. Равновесие Шленка.

Реакции литий- и магнийорганических соединений с водой, кислородом, диоксидом углерода, альдегидами, кетонами, сложными эфирами, нитрилами, эпоксидами, орто-эфирами, третичными амидами.

3. Взаимодействие литий- и магнийорганических соединений с алкил- и арилгалогенидами. Особенности галогенидов аллильного и бензильного типа.

4. Медьорганические реагенты в синтезе. Получение литий-диалкилкупратов. Их строение. Купраты низшего порядка: гомокупраты Гилмана, гетерокупраты, цианокупраты. Купраты высшего порядка: цианокупраты. Третичные фосфины, амидофосфины и диалкилсульфиды как стабилизирующие лиганды. Магнезиокупраты. Реакция литий-диалкилкупратов с альдегидами, галогенопроизводными различных типов, ацилгалогенидами, оксиранами, a,b-непредельными альдегидами и кетонами. Механизм реакций.  Аннелирование в реакциях с a,b-непредельными карбонильными соединениями.

Стереоселективность сочетания с 1-алкенилгалогенидами.

Гетрокупраты типа [R¹R²Cu]Li на основе алкилацетиленидов, алкоксидов и тиолятов меди. Их получение и использование в синтезе.
Комплексы медьорганических соединений с кислотами Льюиса (BF₃, MgBr₂), их использование в синтезе. Реакция комплексов медьорганических соединений с галогенидами магния, а также литий-диалкилкупратов с терминальными алкинами (карбокуприрование).

5. Реакции кросс-сочетания магний-, цинк-, олово- и борорганических соединений с органогалогенидами, катализируемые комплексами палладия (Хараш, Негиши, Стилле, Сузуки). Получение катализаторов - комплексов палладия. Окислительное присоединение - восстановительное элиминирование как элементарные акты в реакциях кросс-сочетания. Стереоселективность сочетания с 1-алкенил галогенидами. Сочетание с терминальными алкинами (Соногашира). Сочетание ртутноорганических соединений с алкенами (Хек).

6. Применение титанорганических соединений в синтезе. Введение двух алкильных групп на место атома кислорода в кетонах действием диалкилтитан-дихлорида. Диастереоселективный синтез спиртов из альдегидов с помощью гомоенолятов титана.

V.Создание двойной углерод-углеродной связи

1. Кислотно катализируемая дегидратация спиртов. Дегидратирующие агенты. Ограничения синтетического использования реакции.
Создание двойной связи углерод-углерод реакциями элиминирования от алкилгалогенидов, тозилатов, мезилатов. Основания, используемые при этом: трет-бутилат калия, диэтиланилин, производные пиридина и хинолина, амидины (ДБН, ДБУ).

Синтез алкенов термолизом ксантогенатов (Чугаев), N-окисей третичных аминов (Коуп). Стереоселективный синтез цис- и транс-алкенов из 1,2-диолов (Кори, Уинтер). Региоселективный синтез алкенов из тозилгидразонов (Шапиро).

2. Реакция Виттига как региоспецифический метод синтеза алкенов. Получение фосфониевых солей и илидов фосфора. Основания, используемые в реакции. Природа связи фосфор-углерод в илидах (p-σ*-стабилизация). Стабилизированные, полустабилизированные и нестабилизированные илиды. Гидролиз и окисление илидов.

Требования к реагентам и аппаратурному оформлению синтеза. Растворители. Техника проведения реакции. Реакция Виттига в двухфазной системе.

Механизм реакции Виттига, ее хемоселективность и стереохимия.

Образование Z- и E-алкенов в реакциях нестабилизированных и стабилизированных илидов. Направленное получение Z- и Е-алкенов: роль солей лития, бессолевой метод.

3. Получение эфиров алкилфосфоновых кислот (Михаэлис-Арбузов) и их использование в синтезе алкенов (вариант Хорнера-Уэдсворта-Эммонса). Области применения реакций.

4. Замещение атома кислорода в карбонильной группе кетонов и сложных эфиров на метиленовую группу с помощью титаноцен-дихлорида (Ф.Теббе).

VI. Алкилирование альдегидов и кетонов

1. Методы генерирования енолятов с помощью алкоголятов и амидов щелочных металлов. Применение пространственно затрудненных амидов. Получение енолятов из силиловых эфиров енолов (Сторк), енолацетатов и α,β-непредельных альдегидов и кетонов. Строение енолятов (олигомерные структуры).

Кинетически- и термодинамически контролируемые процессы енолизации, условия их осуществления. Методы региоселективного генерирования енолятов из кетонов и енаминов.

2. Алкилирование енолятов. Влияние полярности растворителя на региоселективность процесса. Особенности алкилирования енолятов a,b-непредельных кетонов, имеющих γ-протон. Равновесие между α,β- и   β,γ-енонами.

3. Альдольная конденсация, ее механизм. Межмолекулярная и внутримолекулярная реакции. Направленная альдольная конденсация: использование литиевых енолятов кетонов; применение литиевых и магниевых производных оснований Шиффа в случае альдегидов (метод Виттига). Конденсация силиловых эфиров енолов с альдегидами и кетонами (Мукаяма).
4. Использование формильных (гидроксиметиленовых) производных для региоселективного алкилирования кетонов.
α-Метиленирование кетонов трифторацетатом метилен-метилфениламмония.

5. Региоселективность присоединения нуклеофилов к a,b-непредельным карбонильным соединениям. Конденсация по Михаэлю. Механизм реакции. Доноры и акцепторы Михаэля. Катализаторы реакции, ее обратимость, побочные процессы. Ретро-реакция. Выбор оптимальной комбинации реагентов. Региоселективность реакции несимметричных кетонов. Енамины как доноры Михаэля. Термическая реакция Михаэля.

Основания Манниха и другие синтетические эквиваленты акцепторов Михаэля. Синтез 2-нитроалкенов из 1-нитроалканов.
β-Хлорэтил- и β-хлорвинилкетоны, их синтез ацилированием алкенов и алкинов (Кондаков).

6. Реакции аннелирования. Вариант Робинсона. Применение β-хлоркетонов, оснований Манниха, α-силилированных винилкетонов (Сторк) в качестве эквивалентов енонов. Реагент Назарова. Его получение и использование в создании карбо- и гетероциклических структур. Аннелирование через енамины. Дилитиевое производное пропаргилового спирта в реакциях аннелирования с образованием пятичленного карбоцикла.

Понятие о каскадных реакциях. Бис- и трис-аннелирование.

Спиро-аннелирование с помощью илидов серы (метод Троста-Богдановича).

VII. Применение кремнийорганических соединений в синтезе

1. Сравнение кремнийорганических соединений с их углеродными аналогами. Склонность атома кремния к образованию связей с атомами O, Cl и F. Нуклеофильное замещение при атоме кремния. Фторид-ион как высоко селективный агент десилилирования.

Влияние атома кремния на стабильность b-карбениевого и a-карбанионного центров. Стерический эффект группы Me3Si.

2. Использование триметилхлорсилана в ацилоиновой конденсации. Триметилсилилцианид: его получение и применение в синтезе b-аминоспиртов и b-гидроксинитрилов. Синтез амидов с помощью триметилсилил-азида.

3. Силиловые эфиры енолов, их получение из кетонов, a,b-енонов, b-дикетонов, эфиров b-кетокислот и производных малонового эфира. Силокси-диены. Диен Данишефского (1-метокси-3-триметилсилоксибутадиен-1,3) и его применение в синтезе алициклов и гетероциклов.

Генерирование литиевых и тетраалкиламмониевых енолятов из силиловых эфиров енолов. Применение силиловых эфиров енолов в альдольной конденсации, реакциях Манниха и Михаэля.

4. Винилсиланы, их получение из магнийорганических соединений, из кетонов и тозилгидразина и реакцией гидросилилирования. Восстановление силилированных спиртов пропаргилового типа алюмогидридом лития и водородом; стереоселективность этих реакций. Синтез силилированных 1,3-диенов и их использование в реакции Дильса-Альдера.

Ациклические винилсиланы как синтетические эквиваленты кетонов.

5. Синтез алкенов взаимодействием a-литированных силанов с карбонильными соединениями (реакция Петерсона). Стереонаправленный синтез Z- и E-алкенов из a-силилированных кетонов.

6. Аллилсиланы. Их получение из магний-, литий- и натрийорганических соединений. Десилилирование аллилсиланов с перемещением связи С=С при действии электрофильных реагентов.

7. Синтез этинилсиланов и расщепление связи кремний-углерод в них под действием фторид-иона и нитрата серебра.

Рекомендуемая литература.

1. К.Бюлер, Д.Пирсон, Органические синтезы, ч.1 и 2, М., Мир,1973.
2. R.K.Mackie, D.M.Smith, R.A.Aitken, Guidebook to Organic Synthesis, 3rd Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999.
3. H.O.House, Modern Synthetic Reactions, W.A.Benjamin, New York, 1965; 2nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972.
4.  Michael B.Smith, Organic Synthesis / McGrow-Hill, Inc., N.-Y., 1994; 2nd Ed., McGraw-Hill, New-York, 2002.
5. 5. I.Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, London, 1976.

Программа составлена
доцентом. В. П. Дядченко