Документ взят из кэша поисковой машины. Адрес оригинального документа : http://chem.msu.ru/rus/journals/membranes/6/st_65/plto_tx4.htm
Дата изменения: Unknown
Дата индексирования: Mon Apr 11 05:43:36 2016
Кодировка: Windows-1251
[На предыдущую главу]
ChemNet
 
[На предыдущую главу]

2. Частичный агонизм или антагонизм:

< b и  < b ' <  . (17)

В границах этих значений b и b ' и при больших концентрациях A количество неактивных комплексов [AR'R] превышает резерв рецепторов. В этом случае максимальная амплитуда сокращения не только не достигается при увеличении концентрации A, но происходит ее уменьшение до величины y'max. Выражение для y'max получается из уравнения (11) при [A] -> ? :

(18a)

при  ? b ' ?  , (18b)

где a * - коэффициент пропорциональности.

Рассмотрим биологический смысл коэффициента a *. Из (18а) и уравнений связи (4) следует:

(18с)

и

   при  ,   (18d)

где [ARR']'max и  - абсолютная и относительная максимально достигаемая концентрация активных комплексов частичного агониста.

Таким образом, коэффициент a * равен отношению разности между максимальной и минимальной концентрацией активных комплексов частичного агониста к величине разности между максимальной и минимальной концентрацией рецепторов для полных агонистов. Следовательно, он показывает максимально возможную долю активированных частичным агонистом рецепторов, что наглядно изображено на графике рис. 1. Поэтому коэффициент a * является коэффициентом максимальной активации рецепторов, что более точно отражает его сущность, чем предложенное Ариенсом [7] название 'внутренняя активность'.

 Из уравнения (18a) и неравенств (18b) следует, что b '() > 0, (1 + b ') ? 1 и 0 ? a * ? 1. Отсюда получаем:

y'max < ymax при / < b ' <  и 0 < a * < 1, (19a)

y'max = ymax при b ' = / и a * = 1, (19b)

y'max = 0 при b ' =  и a * = 0. (19c)

Таким образом, получено выражение (19a), характеризующее основной признак частичных агонистов - уменьшение амплитуды максимального сокращения. Поэтому эти соединения можно назвать также и частичными антагонистами. Два других уравнения, (19b) и (19с), характеризуют полные агонисты с величиной a * = 1, способные производить максимальный эффект, и полные антагонисты, не способные производить какого-либо эффекта. Параметрами, определяющими величину уменьшения ymax, являются относительное сродство к неактивному центру рецептора b ' и коэффициент максимальной активации a *.

Коэффициент a * был введен Ариенсом в рамках одноцентровой модели Кларка в качестве поправочного, учитывающего существование частичных агонистов и антагонистов. Модифицированное таким образом уравнение Кларка (1b) имеет вид:

. (19d)

У полных агонистов a * = 1, и уравнение (19d) сводится к уравнению Кларка. В случае частичных агонистов a * < 1, у антагонистов a * = 0.

В противоположность этому, появление данного параметра в рамках двуцентровой модели не носит характера введения поправочного коэффициента, и величина a * совершенно естественно получается из уравнения (18a):

(20)

при / ? b ' ? 1/ - 1 и /(1 - ) ? b ? /, а ее значения a * = 1 (полные агонисты), 0 < a * < 1 (частичные агонисты) и a * = 0 (полные антагонисты) из уравнений (19a)-(19c).

Из уравнения (20) следует, что коэффициент максимальной активации, кроме параметров биосистемы  и , определяется величинами относительного сродства b и b ' к двум центрам рецептора. График зависимости a * от b ' представлен на рис. 3В.

Из него следует, что a * изменяется от 1 до нуля при увеличении сродства к неактивному центру b ' от величины / до , что и определяет границы области частичного агонизма. Выразим уравнение для кривых 'доза-эффект' через коэффициент максимальной активации:

. (21)

Как мы видим, коэффициент a * входит и в числитель, и в знаменатель формулы (21). На рис. 2А, B приведен график зависимости 'доза-эффект' для частичных агонистов (кривые 4, 5). В прямых координатах наблюдается уменьшение максимальной амплитуды сокращения по сравнению с кривыми 1-3 для абсолютных и полных агонистов. В обратных координатах прямые 4, 5 смещаются вверх по оси ординат и пересекают ее выше точки a = 1. Эта точка лежит на границе, ниже которой проходят прямые для абсолютных и полных, выше - частичных агонистов.

Частичные агонисты имеют такое значение b ', что при больших концентрациях A количество неактивных комплексов [AR'R] превышает резерв рецепторов [rr]. Полное блокирование резерва рецепторов не позволяет достигнуть максимальной амплитуды сокращения. Поэтому она становится меньше, чем в случае полных агонистов, что и отражают уравнения (18a), (19a).

Величина, находящаяся в знаменателе формулы (20), равна отрезку a, отсекаемому прямой в обратных координатах (см. также формулу 13 и рис. 2B). Поэтому коэффициент максимальной активации a * обратен величине этого отрезка:

a * = 1/a при / < b ' < 1/ - 1 , (22)

что можно использовать для определения его величины.

Следует отметить неточность в названии a *, предложенном Ариенсом и трактуемом как способность самого соединения в той или иной степени активировать рецептор [7]. Как следует из полученных уравнений, коэффициент максимальной активации или 'внутренняя активность' по Ариенсу, по крайней мере на одном и том же объекте с одинаковыми значениями  и , определяется величиной относительного сродства к неактивному центру (рис. 3В), т.е. кинетическими характеристиками реакции взаимодействия частичного агониста с рецептором. Меру же 'внутренней' активации рецептора отражает параметр уравнения связи - коэффициент механохимического сопряжения a, равный нулю для неактивных комплексов рецептора и имеющий отличное от нуля значение для активных комплексов, эффект вызывающих. Именно к нему в большей степени относится термин 'внутренняя активность'. Конкретный физико-химический механизм явления частичного агонизма и природа активного и неактивного центров будут разобраны ниже на примере ионов алкилтриметиламмония.

Разберем также частный случай уравнений частичного агонизма (18a)-(18d) - отсутствие резерва рецепторов и рецепторного порога при  = 0,  = 1 и  = 0:

при 0 ? b ' < ? и 0 ? b < ? . (23)

Уравнение для коэффициента максимальной активации значительно упрощается: a * зависит только от относительного сродства к рецепторным центрам, и уравнение кривой 'доза-эффект' имеет вид:

. (24)

Это уравнение представляет собой модифицированное Ариенсом уравнение Кларка (19d) за одним исключением: коэффициент a * входит в знаменатель формулы (24). Таким образом, поправка Ариенса оказалась неточной - коэффициент a * должен входить и в знаменатель формулы, соответствующей уравнению Кларка. Для абсолютных агонистов при a * = 1 получаем классическое уравнение Кларка (1b).

 

[На следующую главу] [На Содержание]

Copyright ї




Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается  копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору