Планирование многостадийных синтезов./ Органическая химия
Анализ ретронов типа I
Расчленение 1,1-ретрона всегда
приводит к карбонильной группе или ее аналогу:
![part5.files/image018.gif](part5.files/image018.gif)
Основные случаи расчленения 1,1-ретрона приведены на схеме 2.
![part5.files/image020.gif](part5.files/image020.gif)
![part5.files/image022.gif](part5.files/image022.gif)
![part5.files/image024.gif](part5.files/image024.gif)
Схема 2. Расчленения 1,1-ретрона.
Иногда в анализе полезно 1,2-ретрон превратить в
1,1-ретрон с помощью трансформа FGI, как, например, в
случае ТМ26.
Анализ
![part5.files/image026.gif](part5.files/image026.gif)
Синтез [56]
![part5.files/image028.gif](part5.files/image028.gif)
Другой аналогичный пример
1,1-ретрона, сводящегося к карбонильному
соединению - анализ -аминокислот.
Анализ
![part5.files/image030.gif](part5.files/image030.gif)
Синтез (реакция Штреккера) [57]
![part5.files/image032.gif](part5.files/image032.gif)
Анализ 1,2-ретрона лучше всего
базировать на спиртах. Для этого, прежде всего с
помощью трансформа FGI необходимо получить
концевую ОН-группу. Наиболее продуктивной
тактикой дальнейших расчленений является
трансформ раскрытия оксиранового (эпоксидного)
цикла. В случае -замещенных
карбонильных соединений прибегают к тактике -галогенирования или -алкилирования
кетона (схема 3).
![part5.files/image034.gif](part5.files/image034.gif)
![part5.files/image036.gif](part5.files/image036.gif)
Схема 3. Расчленения 1,2-ретрона.
Структурным фрагментом многих
лекарственных препаратов являются производные
2-диалкиламиноэтанолов, например:
![part5.files/image038.gif](part5.files/image038.gif)
Их синтез основан именно на раскрытии цикла
окиси этилена.
Рассмотрим аналог азотистого
иприта ТМ28 - противоракового препарата, действие
которого основано на прерывании синтеза белка за
счет выраженной способности ТМ28 алкилировать
группы ОН и NH2 (анхимерное содействие атома
N). В соответствии со сказанным выше, вначале
следует применить трансформ FGI, так как в
молекуле ТМ28 присутствует 1,2-ретрон (выделенные
связи).
Анализ
![part5.files/image040.gif](part5.files/image040.gif)
Полученное соединение также содержит 1,2-ретрон.
Для того чтобы использовать тактику,
базирующуюся на окиси этилена, следует вначале
прибегнуть к трансформу этерификации (RGD):
![part5.files/image042.gif](part5.files/image042.gif)
Мы пришли к
доступным соединениям - окиси этилена и
антраниловой кислоте. Теперь можно написать
схему синтеза. Удивительно, но синтез
оказывается намного проще, чем можно было
предположить, взглянув на формулу ТМ28.
Синтез [58]
![part5.files/image044.gif](part5.files/image044.gif)
Здесь уместно сделать замечание относительно
реакций внутримолекулярной циклизации. Такие
реакции термодинамически выгодны.
![part5.files/image046.gif](part5.files/image046.gif)
Циклизация происходит легко, поскольку этому
благоприятствует энтропийный фактор (увеличение
числа частиц).
Продуктивные расчленения
1,3-ретрона
![part5.files/image048.gif](part5.files/image048.gif)
могут быть проведены только на "карбонильном
уровне", т.е. одной из групп Х, Y должен быть
карбонильный атом О (либо атом N цианогруппы).
Основной тактикой при этом является трансформ
Михаэля.
![part5.files/image050.gif](part5.files/image050.gif)
![part5.files/image052.gif](part5.files/image052.gif)
Так, при анализе соединения ТМ29 вначале следует
перейти именно на "карбонильный уровень".
Дальнейшее расчленение после этого очевидно.
Анализ
![part5.files/image054.gif](part5.files/image054.gif)
Акрилонитрил - доступное соединение, и синтез
наиболее рационально базировать на нем.
Синтез [59]
![part5.files/image056.gif](part5.files/image056.gif)
На базе производных акриловой
кислоты можно проводить расчленения и других
соединений, в которых, на первый взгляд, не виден
1,3-ретрон. Полезно помнить об эквивалентности (в
плане синтеза) таких групп:
![part5.files/image058.gif](part5.files/image058.gif)
С этой точки зрения к 1,3-ретрону сводится анализ
ТМ23 - лекарственного препарата, обладающего
ноотропным действием. Если мы увидим, что
аминогруппа в ТМ30 сводится к нитрилу, то
дальнейший ход анализа становится понятным.
Анализ
![part5.files/image060.gif](part5.files/image060.gif)
Учитывая, что акриламид - доступное
соединение, синтез ТМ30 можно представить
следующей схемой.
Синтез [60]
![part5.files/image062.gif](part5.files/image062.gif)
Большие возможности в анализе
1,3-ретрона предоставляет использование
медьорганических реагентов. В соединении ТМ31
связи С-С, входящие в состав 1,3-ретрона, выделены:
Анализ
![part5.files/image064.gif](part5.files/image064.gif)
Синтез [61]
![part5.files/image066.gif](part5.files/image066.gif)
К тому же исходному соединению
приводит анализ анальгетика - соединения ТМ32.
Начиная с расчленения наиболее лабильной связи,
мы приходим к 1,1-ретрону - ретрону Гриньяра.
Расчленение этого ретрона приводит к 1,3-рeтрону.
Анализ
![part5.files/image068.gif](part5.files/image068.gif)
Тогда синтез ТМ32 будет выглядеть следующим
образом.
Синтез [62]
![part5.files/image070.gif](part5.files/image070.gif)
Поскольку 2-циклогексенон (30) часто
встречается как исходное соединение во многих
синтезах, полезно запомнить методы его
получения.
![part5.files/image072.gif](part5.files/image072.gif)
![part5.files/image074.gif](part5.files/image074.gif)
Расчленение 1,3-ретрона можно
проводить также, основываясь на реакции
карбокуприрования алкинов.
Анализ
![part5.files/image076.gif](part5.files/image076.gif)
Синтез [66]
![part5.files/image078.gif](part5.files/image078.gif)
Не следует забывать и о
классическом варианте анализа
1,3-дикарбонильного ретрона, основанном на
сложноэфирной конденсации либо на конденсации
по Кляйзену:
![part5.files/image080.gif](part5.files/image080.gif)
![part5.files/image082.gif](part5.files/image082.gif)
|