Документ взят из кэша поисковой машины. Адрес оригинального документа : http://www.chemport.ru/avtoreferat/dotsenko.doc Дата изменения: Sun Nov 18 02:40:24 2007 Дата индексирования: Wed Dec 26 11:28:17 2007 Кодировка: koi8-r

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК


ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО




На правах
рукописи








ДОЦЕНКО ВИКТОР ВИКТОРОВИЧ


ЦИАНОТИОАЦЕТАМИД И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
В СИНТЕЗЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ
СЕРУСОДЕРЖАЩИХ ПИРИДИНОВ


Специальность 02.00.03 - органическая химия


АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук








Москва - 2004


Работа выполнена на кафедре химии Восточноукраинского национального
университета им. Владимира Даля (г. Луганск)





Научный руководитель: доктор химических наук, Кривоколыско С. Г.


Научный консультант: доктор химических наук, профессор,


заслуженный деятель науки РФ
Литвинов В. П.




Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Граник В. Г.

доктор химических наук,
профессор Зык Н. В.

Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений
им. А. Н. Несмеянова РАН


Защита диссертации состоится 10 декабря 2004 г. в _____ часов на
заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой
степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д.
Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.


Автореферат разослан " " 2004 г.


Ученый секретарь
диссертационного совета К 002.222.01
доктор химических наук
Родиновская Л. А.

Введение


Актуальность проблемы: Разработка препаративно удобных, экономичных и
экологически безопасных методов синтеза функционально замещенных конденсиро-
ванных гетероциклов, потенциально обладающих практически важными свойства-
ми, постоянно находится в центре внимания исследователей. Учитывая этот
факт и то, что би- и полициклические азины, содержащие фрагмент
"пиридиновое ядро - атом серы", обладают широчайшим спектром биологической
активности, от анти-бактериальной и фунгицидной вплоть до антиСПИДовой,
разработка новых методов синтеза конденсированных серусодержащих пиридинов
и получение ранее неиз-вестных соединений данного ряда представляются
весьма перспективной и актуаль-ной задачей.
Цель диссертационной работы. Настоящее исследование посвящено изуче-
нию направленного синтеза ранее неизвестных конденсированных серусодержащих
пиридинов, а также разработке новых препаративных методов получения послед-
них, исходя из цианотиоацетамида и его циклических аналогов - частично
гидриро-ванных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов.
Научная новизна и практическая ценность. Разработаны новые подходы и
методы синтеза ряда конденсированных серусодержащих соединений пиридинового
ряда, в том числе ранее неизвестных.
Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилинометилиде-
новыми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений (димедона,
циклогексан-1,3-диона, кислоты Мельдрума), которое приводит к образованию 6-
меркапто-3-цианопиридин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты и производных 3-циано-
5,6,7,8-гексагидрохинолин-2(1Н)-тиона. Установлено, что алкилирование
получен-ных соединений протекает региоселективно по атому серы и является
препаратив-ным способом получения новых гетерофункциональных производных
пиридина, хинолина, тиено[2,3-b]пиридина, тиено[2,3-b]хинолина и
тиазоло[3,2-a]пиридина.
Разработан метод синтеза 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-
тетрагидро[1]бензопира-но[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония,
основанный на реакции цианотиоацет-амида с 3-этоксикарбонилкумарина,
изучено метилирование полученного продукта.
Осуществлен однореакторный синтез ранее неизвестного 3-циано-4-цикло-
гексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона на основе реакции
цианотио-ацетамида с 1-(4-морфолино)циклогексеном.
Разработана оригинальная методология получения замещенных 6,7,8,9-
тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридинов, основанная на
трехкомпонент-ной циклоконденсации 4-(гет)арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-
тетрагидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния, ацетона и малононитрила.
Определены особенности протекания реакции 5-арилкарбамоил-4-(гет)арил-6-
метил-3-циано-1,4-дигидро-пиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния и
пиперидиниевых солей 4-арил-6-гид-рокси-6-фенил-3-циано-5-
этоксикарбонилпиперидин-2-тионов с малононитрилом и ацетоном. Изучены
альтернативные подходы к синтезу производных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-
b]пиридина.
Установлено, что взаимодействие 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-
тетрагидро-пиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с малононитрилом или 2-
амино-1,1,3-три-цианопропеном в кипящем этаноле приводит к образованию
производных ранее неизвестной гетероциклической системы - 5Н-пиридо[2',3' :
2,3]тиопирано[4,5-b]пиридина.
На основе реакции двойной конденсации Манниха 4-арил-2-оксо-5-циано-
1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с первичными аминами
и формальдегидом впервые синтезированы производные новой гетероциклической
системы - пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.
Исследовано взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено-
[2,3-b]пиридинов с активными карбонильными соединениями, приводящее к ранее
неизвестным производным гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-
d]пирими-дина.
Практическая ценность работы заключается, прежде всего, в разработке
доступных и препаративно удобных, в том числе и принципиально новых методов
синтеза конденсированных серусодержащих производных пиридина - аналогов
биологически активных веществ и перспективных гетерофункциональных
синтонов, исходя из доступного реагента - цианотиоацетамида и его
структурных аналогов, частично гидрированных производных 3-цианопиридин-
2(1Н)-тиона. Ряд предло-женных методов основывается на поликомпонентных one-
pot-реакциях и может быть использован для получения соединений в условиях
комбинаторного синтеза.
Апробация работы: Результаты диссертационного исследования обсужда-
лись на Третьей и Четвертой Всеукраинских конференциях студентов и
аспирантов "Современные проблемы химии" (Киев, 2002, 2003), на
Международной конфе-ренции "Химия азотсодержащих гетероциклов CNCH-2003"
(Харьков, 2003), на Второй Международной конференции "Химия и биологическая
активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (Москва, 2003), и на
Международной конференции студентов и аспирантов "Современные направления
развития химии" (Одесса, 2004).
Публикации: Содержание диссертации изложено в 11 статьях и 8 тезисах
в сборниках докладов научных конференций.
Структура и объем работы: Диссертационная работа изложена на 167 стра-
ницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов
иссле-дования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой
литературы из 225 наименований и приложения, содержит 15 таблиц и 9
рисунков.











Основное содержание работы


Цианотиоацетамид, впервые описанный в 1956 году, за свою почти
полувеко-вую историю успел зарекомендовать себя в качестве удобного
реагента для получе-ния разнообразнейших кислород-, серу- и азотсодержащих
гетероциклов - в том числе и производных пиридина. В течение последних
двадцати лет химия циано-тиоацетамида и его циклических производных активно
развивалась усилиями ряда научных групп (А. А. Краузе, Г. Я. Дубурс
(Латвия), G. E. H. Elgemie, F. Abdel-Latif, M. H. Elnagdi (Египет)). Многие
фундаментальные результаты в этой области полу-чены тандемом научных
коллективов под руководством проф. В. П. Литвинова (ИОХ им. Н. Д.
Зелинского РАН) и проф. Ю. А. Шаранина (Луганский госпед-институт им. Т. Г.
Шевченко). Настоящее исследование является логическим продолжением цикла
работ данной научной школы. Помимо цианотиоацетамида, в качестве модельных
соединений для получения конденсированных серусодержащих пиридинов мы
выбрали его производные - 4-(гет)арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетра-
гидропиридин-6-тиолаты N-метилморфолиния.

1. Взаимодействие цианотиоацетамида с анилинометилиденовыми производными
циклических 1,3-дикарбонильных соединений

До настоящего времени были известны лишь отдельные примеры, описывающие
циклоконденсацию цианотиоацетамида (1) с енаминодикарбонильными соединени-
ями. Необходимо отметить, что данное взаимодействие протекает неоднозначно
- в зависимости от условий реакции, конечными продуктами являются либо 3-
циано-пиридин-2(1Н)-тионы, либо 4,5-дизамещенные 2-тиоксо-1,2-
дигидроникотинамиды. Анилинометилиденовые производные 1,3-циклогександиона
(2), легко доступные трехкомпонентной конденсацией анилина,
триэтилортоформиата и соответствую-щего 1,3-дикетона, ранее в реакцию с
тиоамидом (1) не вводились. Мы установили, что взаимодействие
цианотиоацетамида (1) с енаминодикетонами (2) легко протека-ет в мягких
условиях (EtOH, KOH, 20 єC) и приводит, после подкисления реакцион-ной
смеси HCl, к 5-оксо-3-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2(1Н)-тионам (3) с вы-
сокими выходами (80-82%).
R = H (a); Me (b).
Необходимо отметить, что тион (3а) ранее был получен с выходом 70% в
ре-зультате поликомпонентного взаимодействия цианотиоацетамида (1), 1,3-
циклогек-сандиона и диметилацеталя ДМФА (NaH, сухой ДМФА, инертная
атмосфера).[1] Кроме того, синтез хинолин-2(1Н)-тионов (3a,b), основанный
на реакции тиоамида (1) с N,N-диметиламинометилиденовыми производными 1,3-
циклогександиона (Et3N, EtOH, кипячение), описан в вышедшей недавно
работе,[2] причем без ссылок на результаты наших, более ранних
исследований. По сравнению с данными упомяну-тых работ, предложенный нами
метод гораздо проще и удобнее в препаративном отношении, гарантирует более
высокие выходы продуктов, не требуя при этом использования такого
высокотоксичного реагента, как диметилацеталь ДМФА. К числу явных
достоинств предложенного метода также следует отнести отсутствие
необходимости проведения синтеза в жестких условиях и в инертной атмосфере.
5: R = H, R1 = H (a); Me, H (b); Me, Ph (c); Me, Me (d); 6: R = H, R1 =
CONH2 (a); H, CONHPh (b); H, Bz (c); Me, CONH2 (d); Me, CONHPh (e); Me, Bz
(f).
Взаимодействие соединений (3) с алкилгалогенидами (4) приводит, в
зависи-мости от строения последних и условий реакции, к сульфидам (5) или
тиено[2,3-b]хинолинам (6). Бромирование соединения (5b) в МеОН происходит в
положение 6 тетрагидрохинолинового ядра с образованием бромида (7).
Аналог енаминодикетонов (2), анилинометилиденовое производное кислоты
Мельдрума (8), вступает в реакцию с тиоамидом (1) с образованием ранее
неизвест-ной 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты (9).
10: R = H (a); Ph (b); Me (c); CH=CH2 (d).
11: R = CONH2 (a); CONHPh (b); Bz (c).
Соединение (9) региоселективно алкилируется по атому серы с
образованием сульфидов (10); в том случае, когда заместитель R обладает
выраженными акцеп-торными свойствами, процесс алкилирования сопровождается
циклизацией интер-медиатов типа (10) по Торпу, и конечными продуктами
являются тиено[2,3-b]пири-дины (11). Соединение (10d) под действием йода
подвергается циклизации в производное тиазоло[3,2-a]пиридина (12). Строение
соединений (3, 5-7, 9-12) подтверждено данными элементного анализа, ИК-
спектрофотометрии и 1Н ЯМР-спектроскопии. Для выяснения направления
галогенциклизации пиридина (10d) и однозначного установления структуры
образо-вавшегося продукта, строение соединения (12) изуче-но с помощью
метода РСА (рис. 1).
Рис. 1. Общий вид молекулы соединения (12)
2. Cинтез 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро-[1]бензопирано[3,4-
с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония и его метилирование

Различные кумарины с функциональными заместителями в положении 3 и
метиленактивные нитрилы успешно применяются в синтезе производных бензо-
пирано[3,4-с]пиридина. Учитывая имеющиеся данные о биологической активности
подобных соединений, мы разработали метод получения ранее неизвестного
[1]бензопирано[3,4-c]пиридин-2-тиолата триэтиламмония (13) и изучили его
мети-лирование. Так, кипячение смеси 3-этоксикарбонилкумарина (14),
тиоамида (1) и Et3N в i-PrOH приводит к образованию тиолата (13) с выходом
46 %:

Проведение этой реакции в этаноле ведет к снижению выхода тиолата (13)
до 28.5 %. При замене триэтиламина на N-метилморфолин в аналогичных
условиях (EtOH, кипячение) также был получен соответствующий тиолат, однако
выход последнего составил всего 9 %. Метилирование соли (13) избытком MeI в
этаноле при кратковременном нагревании протекает региоселективно по атому
серы с обра-зованием соединения (15) с умеренным выходом (52%). Строение
соединений (13, 15) подтверждено данными элементного анализа и спектральных
исследований.

3. Синтез 3-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-
тиона

До настоящего времени был известен единственный пример получения спиро-
сочлененных производных 3-цианохинолин-2(1Н)-тиона, основанный на взаимодей-
ствии димедона с циклогексилиденцианотиоацетамидом. Продолжая наши исследо-
вания в области синтеза серусодержащих азаспиранов, мы обнаружили необычную
реакцию, открывающую новые возможности для получения спиропроизводных
хинолина и его аналогов. Так, нагревание тиоамида (1) с двукратным избытком
енамина (16) в диоксане приводит к образованию ранее неизвестного 3-циа-но-
4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-хинолин-2-тиона (17), строение
которого однознач-но установлено на основании спектральных данных и
результатов РСА (рис. 2). Выяснение синтетичес- Рис. 2. Общий вид молекулы
соединения (17) кого потенциала и механизма данной реакции составит
предмет наших дальнейших исследований.

4. Поликомпонентные циклоконденсации на основе пиридинтионов
и -тиолатов

4.1. Синтез 4-замещенных 2-амино-9-(гет)арил-7-оксо-3-циано-6,7,8,9-
тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридинов

Известны лишь единичные примеры синтеза частично гидрированных произ-
водных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридина. Развивая исследования в
области химии 3-цианопиридин-2(1Н)-тиона, мы задались целью разработать
простые синтетические методы, которые позволили бы осуществить синтез новых
частично гидрированных производных дипиридотиофена. Установлено, что
трехкомпонент-ное взаимодействие тиолатов (18), малононитрила (19) и
ацетона (20) в кипящем этаноле приводит к образованию продуктов
циклоконденсации - ранее неизвест-ных 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' :
4,5]тиено[3,2-b]пиридинов (21) с выходами 27-51% (метод А). Попытки
модифицировать этот метод заменой тиолатов (18) их предшественниками -
аддуктами Михаэля (22) (метод B), введением в реакцию вместо динитрила (19)
продукта его конденсации с ацетоном - 2-метил-1,1-дициано-пропена (23)
(метод С), или поликомпонентной циклоконденсацией 2-хлорбензаль-дегида
(24а), тиоамида (1), кислоты Мельдрума (25), ацетона (20), и динитрила (19)
(метод D) ведут, при увеличении времени протекания реакции к снижению
выхода целевых продуктов, что предположительно связано с увеличением
вероятности протекания побочных процессов.
18: R = 2-ClC6H4 (a); 2,3-(MeO)2C6H3 (b); 1-нафтил (с); 4-EtOC6H4
(d); 3,4-(MeO)2C6H3 (e); 2,5-(MeO)2C6H3 (f); 4-MeC6H4 (g); 3,4,5-(MeO)3C6H2
(h); 2-тиенил (i); 2-MeOC6H4 (j); 3,4-(OCH2O)C6H3 (k); Ph (l); 2-MeC6H4
(m); B = N-метилморфолин.
Установлено, что образование соединений (21) не происходит в
отсутствие кислорода. В свете этих данных мы полагаем, что схема
превращения включает следующие стадии: тиолат (18) в условиях реакции
окисляется кислородом до соот-ветствующего бис(пирид-2-ил)дисульфида (26),
который реагирует с анионом 2-метил-1,1-дицианопропена (23) (образуется in
situ из динитрила (19) и ацетона) с расщеплением S-S-связи и образованием
дицианоаллилсульфида (27) и тиолата (18). Последний снова окисляется до
дисульфида, а соединение (27) вступает в каскад-ную реакцию: первоначально
образующийся в основной среде продукт изомериза-ции по Торпу (28)
подвергается дальнейшей циклизации, что приводит к форми-рованию
дипиридотиофеновой системы. Для подтверждения предложенной схемы механизма
мы провели независимый синтез соединений (21), исходя из ацетона (20),
малононитрила (19) и дисульфидов (26) (метод Е). Обнаружено, что кипячение
ди-сульфидов (26а,b) с избыточными количествами малононитрила (19) и
ацетона (20) в этаноле в присутствии N-метилморфолина приводит к
образованию соединений (21a,j). Выходы последних составляют 62-77%, а время
протекания реакции умень-шается до 8 ч, что позволяет считать метод Е
оптимальным.
(a) O2, EtOH, (in situ); (b) I2, EtOH-H2O, 24 ч, 90-100%; В = N-
метилморфолин; 18: R = 2-ClC6H4 (a); 2-MeOC6H4 (j); 26: R = 2-ClC6H4 (a); 2-
MeOC6H4 (b);
Спектральные данные подтверждают строение дипиридотиофенов (21). В ИК-
спектрах последних наблюдаются полосы поглощения, соответствующие колебани-
ям NH- и NH2-групп, сопряженной нитрильной (? 2211-2193 см-1, плечо ? 2200-
2178 см-1) и карбонильной группы при 1692-1670 см-1. В 1Н ЯМР спектрах
соединений (21) обнаруживается характерная картина СН(R)-СН2 фрагмента
тетрагидропириди-нового цикла: два дублета дублетов в области ? 2.66-3.32
м.д. для С(8)H2 и дублет дублетов (или псевдотриплет) в области ? 4.41-5.34
м. д. для С(9)Н. Уширенный синглет аминогруппы находится в области ? 6.04-
6.35 м. д., сигнал NH-группы - в области d 10.91-11.15 м. д., синглет
С(4)Ме наблюдается при 2.43-2.54 м. д. Для однозначного доказательства
строения полученных продуктов, структура дипиридо-тиофена (21а) (в виде
сольвата с EtOH) изучена с привлечением метода РСА (рис. 3). В ходе
дальнейших исследований мы установили, что в реакцию трехкомпо-нентной
конденсации с динитрилом (19) и ацетоном (20) в тех же условиях вступает
структурный аналог соединений (18) - тиолат (29). В качестве конечного
продукта с низким выходом (13%) получено производное 6,7,8,9-
тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пи-ридина (30). Помимо ацетона, в
эту реакцию Рис.3. Общий вид молекулы соединения (21а). также
может быть введен ацетофенон (31). Так, длительное кипячение смеси
последнего с динитрилом (19) и тиолатом (18а) приводит к образованию
дипиридотиофена (32) (выход 22%).
18а, 29, 30, 32: R = 2-ClC6H4.

4.2. Синтез этиловых эфиров 2-амино-9-арил-4-метил-7-фенил-3-
цианопиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридин-8-карбоновых кислот

Продолжая исследования циклоконденсации производных 3-цианопиридин-
2(1Н)-тиона с малононитрилом и ацетоном, мы изучили поведение в условиях
этой реакции пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-
этоксикарбо-нилпиперидин-2-тионов, полученных по известной методике.[3]
Так, взаимодействи-ем тиолатов (33), динитрила (19) и ацетона (20) в
кипящем этаноле синтезированы ранее неизвестные этиловые эфиров 3-
цианопиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридин-8-карбоновых кислот (34) (метод
А). Данное превращение, вероятно, протекает по схеме каскадной
гетероциклизации, предложенной выше для аналогичной реакции тиолатов (18) с
ацетоном и малононитрилом. Необходимо отметить, что на одном из этапов
процесса происходит отщепление молекулы Н2О и последующая аромати-зация
тетрагидропиридинового скелета исходной молекулы кислородом воздуха.
Возможность протекания подобной реакции окисления для тиолатов (33)
отмечалась ранее в работе.3 Соединения (34) также могут быть получены
взаимодействием 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тиона (35) с ацетоном (20) и
малононитрилом (19) в присут-ствии пиперидина (метод В), или
поликомпонентной конденсацией альдегидов (24), тиоамида (1),
этилбензоилацетата (36), кетона (20) и динитрила (19) (метод С).
B = пиперидин или N-метилморфолин (метод С).
24, 34: R = 2-ClC6H4 (a); Ph (b); 4-ClC6H4 (c); 33: R = 2-ClC6H4 (a); Ph
(b).
В обоих случаях тиолаты (33) генерируются in situ, и далее реакция
протекает, очевидно, по схеме метода А. Выходы дипиридотиофенов по всем
трем методам сопоставимы и, как правило, не превышают 25%, однако любой из
предложенных подходов, в особенности поликомпонентный способ С, подкупает
своей простотой и доступностью. Строение дипиридотиофенов (34) подтверждено
результатами эле-ментного анализа и спектральных исследований. В ИК-
спектрах соединений (34) присутствуют полосы поглощения аминогруппы,
сопряженной цианогруппы (? 2112-2108 см-1), а также интенсивные полосы ?
(С=О) в области 1725-1720 см-1. В 1Н ЯМР-спектрах, помимо сигналов протонов
ароматических заместителей и сложно-эфирной группы, наблюдаются синглет в
области ? 2.61-2.64 м. д. (С(4)Ме) и уши-ренный пик при ? 5.72-6.09 м. д.
(C(2)NH2).

4.3. Конденсация замещенных 3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов
N-метилморфолиния с малононитрилом и ацетоном

Взаимодействие 5-арилкарбамоил-4-(гет)арил-6-метил-3-циано-1,4-
дигидро-пиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния (37) с малононитрилом (19) и
кетоном (20) имеет ряд особенностей, отличающих его от рассмотренных выше
реакций подоб-ного типа. Так, в результате кипячения смеси тиолата (37а),
динитрила (19) и кетона (20) в этаноле образуется трициклический продукт
(38), тогда как в случае тиолатов (37b-d) были выделены только продукты
дегидрирования последних - пиридин-2(1Н)-тионы (39). Данный факт можно
объяснить тем, что структурно близкие тио-латы (37) обладают различной
устойчивостью к окислению; последняя, как отмеча-лось ранее,[4] зависит от
строения (гет)арильного заместителя в положении 4 дигид-ропиридинового
цикла. Таким образом, предпочтительным направлением окисления тиолата (37а)
оказывается образование дисульфида (40), представляющегося наибо-лее
вероятным интермедиатом дальнейшего каскадного процесса образования
дипиридотиофеновой системы. Ароматизация дигидропиридинового цикла происхо-
дит, очевидно, уже на стадии гетероциклизации. В случае тиолатов (37b-d)
окисле-нию подвергается частично гидрированный пиридиновый цикл.
Предположительно, в ходе данного превращения образуются 3,4-дигидропиридин-
2(1Н)-тионы (41), легкость дегидрирования которых доказана
экспериментально.4 Строение соедине-ний (38) и (39) подтверждено
спектральными данными.
Характерными сигналами в 1Н ЯМР-спектре, свидетельствующими о дипири-
дотиофеновой структуре соединения (38), являются синглет С(4)Ме в области ?
2.61 м. д., а также уширенный пик аминогруппы при ? 5.75 м. д. В 1Н ЯМР-
спектрах пиридин-2(1Н)-тионов (39) присутствует синглет в области ? 2.46-
2.53 м. д. (С(6)Ме), сигналы экзоциклической NH-группы (? 9.42-9.99 м. д.)
а также уширен-ный пик эндоциклической NH-группы (? 14.10-14.25 м. д.).
37: R = 2-ClC6H4, R1 = Ph (a); Ph, Ph (b); Ph, 2-MeC6H4 (c); 2-фурил, 2-
MeOC6H4 (d).
39: R = Ph, R1 = Ph (a); Ph, 2-MeC6H4 (b); 2-фурил, 2-MeOC6H4 (c).
B = N-метилморфолин
В то же время, реакция 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2-тиолатов (42)
с динит-рилом (19) и ацетоном (20) протекает с сохранением исходной
частично гидриро-ванной структуры и приводит к образованию производных
пиридо[2',3' : 4,5]тиено-[2,3-b]хинолина (43).
42, 43: R = Me, R1 = 4-ClC6H4 (a); H , 2-тиенил (b); H, 4-HO-3-MeOC6H3 (c).
B = N-метилморфолин.
Cтроение соединений (43) доказано с помощью спектральных методов
исследования. Согласно данным ИК-спектрометрии, в структуре полициклических
продуктов (43) присутствуют полосы поглощения NH- и NH2-групп в области ?
3510-3270 см-1, сопряженных нитрильной (? 2204-2198 см-1) и карбонильной (?
1635-1640 см-1) функций. Характерными сигналами в 1Н ЯМР-спектрах
соединений (43) являются синглет в области ? 2.45-2.48 м. д. (С(4)Ме) и
уширенный синглет амино-группы при ? 6.15-6.47 м. д., а также указывающие
на сохранение в ходе реакции 1,4-дигидропиридинового фрагмента сигналы
протона С(11)Н в области ? 5.27-5.60 м. д. и находящийся в слабом поле
синглет протона NH-группы (? 10.23-10.54 м. д.).

4.4. Синтез 2,4-диамино-10-арил-5-имино-8-оксо-3-циано-7,8,9,10-тетрагидро-
5Н-пиридо[2',3' : 2,3]тиопирано[4,5-b]пиридинов

Представляются интересными результаты нашего исследования взаимо-
действия тиолатов (18) с малононитрилом в отсутствие ацетона. Установлено,
что кипячение тиолатов (18) с динитрилом (19) в этаноле приводит к
образованию производных новой гетероциклической системы - 5Н-пиридо[2',3' :
2,3]тиопирано-[4,5-b]пиридина (44) с выходами до 30% (метод А).
B = N-метилморфолин.

18: R = 2-ClC6H4 (a); 3,4-(MeO)2C6H3 (e); Ph (l); 4-MeOC6H4 (n).

44: R = 2-ClC6H4 (a); 3,4-(MeO)2C6H3 (b); Ph (c); 4-MeOC6H4 (d).
Исходя из строения полученных продуктов, мы предположили, что на
начальной стадии процесса конденсации происходит димеризация динитрила (19)
в основной среде с образованием 2-амино-1,1,3-трицианопропена (45). Для
подтверж-дения данной гипотезы последний был получен в индивидуальном виде
и введен в реакцию вместо динитрила (19). Оказалось, что тиолаты (18)
действительно реаги-руют при кипячении в этаноле с димером (45), образуя те
же продукты (44), причем с более высокими (до 60%) выходами (метод B). В
этом случае наличие в реакцион-ной среде даже десятикратного молярного
избытка ацетона относительно тиолатов (18) не влияет на направление
реакции. Взаимодействие димера (45) с солями (18) может осуществляться по
двум направлениям: одно из них включает атаку NС-группы тиолата (18)
анионом 2-амино-1,1,3-трицианопропена с образованием С-С-связи и
последовательным формированием тиопиранового и пиридинового циклов (путь
а), второе основано на нуклеофильной атаке тиолат-ионом молекулы (18)
несопряженной нитрильной группы димера (45) с образованием C-S-связи и
дальнейшей каскадной гетероциклизацией (путь b). Строение соединений (44)
подтверждено данными 1Н ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, ИК-
спектрофотометрии, элементного анализа, а также данными
рентгеноструктурного исследования для соединения (44а) (рис. 4.).

Рис. 4. Общий вид молекулы (44а).

4.5. Синтез 3,8-дизамещенных 6-оксо-9-циано-2,3,4,6,7,8-
гексагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазинов

Одним из наиболее часто реализуемых на практике методов синтеза
конден-сированных производных 1,3,5-тиадиазина является двойная конденсация
Манниха меркаптоазолов и -азинов с первичными аминами и формальдегидом.
Таким образом были синтезированы производные симм-триазоло[3,4-
b][1,3,5]тиадиазина, [1,2,4]триазино[3,2-b][1,3,5]тиадиазина, тиазоло[3',4'
: 2,3][1,2,4]триазоло[5,4-b]тиа-диазина, имидазо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. О
перспективности разработок в этой об-ласти свидетельствует тот факт, что
многие из полученных таким образом веществ являются активными бактерицидами
и фунгицидами. В связи с этим нами изучено химическое поведение модельных
объектов, пиридинтиолатов (18), в условиях реакции Манниха. Установлено,
что кратковременное нагревание тиолатов (18) с первичными аминами (46) и
избытком 37% водного НСНО в EtOH приводит к образованию производных новой
гетероциклической системы - пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина (47) с хорошими
выходами (60-95%).
B = N-метилморфолин.
18: R = 2-ClC6H4 (a); 2-MeC6H4 (m).
46: R1 = C6H11 (a); фурфурил (b); Me (c); PhCH2 (d); 2,4,6-Me3C6H2 (e).
47: R = 2-MeC6H4, R1 = C6H11 (a); 2-MeC6H4, фурфурил (b); 2-ClC6H4,
фурфурил (c); 2-ClC6H4, Me (d); 2-ClC6H4, PhCH2 (e); 2-ClC6H4, 2,4,6-
Me3C6H2 (f).
К числу достоинств данного метода следует отнести простоту выполнения
синтеза, доступность и вариабельность исходных реагентов, а также высокую
степень чистоты получаемых соединений. В реакцию вступают как
алифатические, так и ароматические амины. Порядок смешивания реагентов не
оказывает заметного влияния на выходы конечных продуктов. Предполагаемый
механизм реакции может включать первоначальное образование диметилоламина
(48), который вступает в реакцию Манниха с тиолатом (18), с образованием в
ходе реакции интермедиата (49). Последний далее вступает в реакцию
внутримолекулярного N-аминометили-рования с образованием пиридо[2,1-
b][1,3,5]тиадиазинов (47). Строение последних подтверждено данными спект-
ральных исследований: в ИК-спектрах наблюдаются полосы поглощения
сопряженной нитрильной (? 2201-2192 см-1) и карбонильной групп (? 1691-1678
см-1). В 1Н ЯМР-спектрах обнаруживается характерная картина СН2-СН(R)-
фрагмента тетрагидропиридинового кольца: два дублета дублетов про-тонов
метиленовой группы (( 2.59-2.77 м. д., 2J = 15.8-16.1, 3J = 5.2-6.1; ( 2.98-
3.11 м. д., 3J = 7.0-7.2), и уширенный псевдо-триплет метинового протона
при ( 4.08-4.34 м. д. Сигналы Рис. 5. Общий вид молекулы (47b). протонов
тиадиазинового цикла находятся в области ( 4.50-5.14 м. д. и разрешаются,
как правило, в виде сложного мультиплета. Для однознач-ного установления
направления циклизации и строения полученных продуктов кристаллы соединения
(47b) были изучены с помощью метода РСА (рис. 5).

5. Тетрагидротиено[2,3-b]пиридины в синтезе производных пиридо[3',2' :
4,5]тиено[3,2-d]пиримидина

Согласно многочисленным литературным данным, 3-амино-2-карбамоил-
тиено[2,3-b]пиридины являются удобными исходными реагентами в синтезе произ-
водных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидина. Среди последних
обнаружены бактерициды, фунгициды, иммуномодуляторы, соединения с
антианафилактической и антиаллергической, противосудорожной,
анальгетической и противовоспалитель-ной активностью. Вместе с тем, реакции
аннелирования частично гидрированных аналогов тиено[2,3-b]пиридина,
приводящие к конденсированным производным пиримидина, практически не
изучены. В связи с этим, мы разработали метод превра-щения тиолатов (18) в
3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-b]пириди-ны и исследовали
взаимодействие последних с рядом активных карбонильных соединений.
Установлено, что при обработке тиолатов (18) ?-хлорацетамидом (50) в ДМФА в
присутствии КОН в результате последовательно протекающих реакций S-
алкилирования и циклизации интермедиатов по Торпу с хорошими выходами (77-
91%) образуются ранее неизвестные тетрагидротиено[2,3-b]пиридины (51).
18: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (g); 51: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (b).
Тиенопиридин (51а) вступает в реакцию с хлорангидридами карбоновых
кис-лот или с муравьиной кислотой при нагревании с образованием производных
гекса-гидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4,7-диона (52). При
взаимодействии соединений (51) с избытком циклогексанона в кипящей АсОН
получены спиро-сочлененные октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-
d]пиримидины (53) с выходами 51-66%.
52: R = 2-ClC6H4; R1 = Me (a); CH2Cl (b); H (c).
53: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (b).
Строение тиеноазинов (51-53) подтверждено результатами элементного ана-
лиза и данными спектральных исследований. В ИК-спектрах синтезированных
соединений обнаруживаются полосы поглощения валентных колебаний амино- (для
51) и иминогрупп (для 51-53) в интервале ? 3450-3150 см-1, а также
карбонильных групп при 1680-1650 см-1. В 1Н ЯМР-спектрах всех
синтезированных образцов наблюдается картина, характерная для фрагмента СН2-
СH(R) тетрагидропиридино-вого кольца: три дублета дублетов для СН2 (( 2.59-
2.64 и 2.89-3.17 м. д.) и СН (( 4.27-4.87 м. д.); в ряде случаев сигналы
указанных протонов проявляются в виде уширенных псевдодублетов. Из числа
сигналов, подтверждающих пиридотиенопи-римидиновое строение соединений
(52), наиболее характерным является синглет протона N(3)H (( 12.24-12.67 м.
д.). Наличие спиропиримидинового фрагмента в структуре соединений (53)
подтверждено наличием мультиплета в области ( 1.11-1.87 м. д. ((СН2)5) и
синглетов двух NH-групп при ? 5.72-6.16 и ? 7.07-7.15 м. д. (N(1)H и N(3)H
соответственно).


Выводы


1. Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилинометилидено-
выми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений (димедона,
1,3-циклогександиона, кислоты Мельдрума) в присутствии КОН, которое приво-
дит к образованию 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты
и производных 3-циано-5,6,7,8-гексагидрохинолин-2(1Н)-тиона.
Алкилирование полученных соединений протекает региоселективно по атому
серы и является удобным способом получения ранее неизвестных
гетерофункциональных произ-водных пиридина, хинолина, тиено[2,3-
b]пиридина, тиено[2,3-b]хинолина и тиа-золо[3,2-a]пиридина.
2. Реакция цианотиоацетамида с 3-этоксикарбонилкумарином в присутствии три-
этиламина приводит к образованию 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]-
бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония. Обработка последнего
избытком метилйодида приводит к выделению продукта региоселективного S-
метилирования.
3. Установлено, что реакция цианотиоацетамида с избытком 1-(4-морфолино)-
циклогексена в диоксане приводит к образованию ранее неизвестного 3-циано-
4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона.
4. Разработан общий метод синтеза 2-амино-9-(гет)арил-4-метил-7-оксо-3-
циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридинов,
основанный на трех-компонентной циклоконденсации 4-(гет)арил-2-оксо-5-
циано-1,2,3,4-тетрагидро-пиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния,
малононитрила (или 2-метил-1,1-ди-цианопропена) и ацетона. Производные
пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридина также были получены независимыми
методами - конденсацией предшествен-ников упомянутых тиолатов, или их
производных - бис(пирид-2-ил)дисульфи-дов, с ацетоном и малононитрилом.
5. Взаимодействие 4-(2-хлорфенил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-
6-тиолата N-метилморфолиния с ацетофеноном и малононитрилом приводит к
образованию 4,9-диарилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' :
4,5]тиено-[3,2-b]пиридина.
6. Реакция пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-этокси-
карбонилпиперидин-2-тионов с малононитрилом и ацетоном вследствие протека-
ния побочного процесса ароматизации частично гидрированного пиридинового
цикла приводит к ранее неизвестным этиловым эфирам 3-цианопиридо[3',2' :
4,5]тиено[3,2-b]пиридин-8-карбоновых кислот. Последние также образуются в
результате обработки соответствующего 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тиона мало-
нонитрилом и ацетоном, или в ходе поликомпонентной реакции ароматических
альдегидов, цианотиоацетамида, этилбензоилацетата, малононитрила и
ацетона в основной среде.
7. Взаимодействием 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-
тиолатов N-метилморфолиния с малононитрилом или 2-амино-1,1,3-
трицианопропеном в кипящем этаноле получены производные ранее неизвестной
гетероциклической системы - 7,8,9,10-тетрагидро-5Н-пиридо[2',3' :
2,3]тиопирано[4,5-b]пиридина.
8. Впервые получены производные новой гетероциклической системы - пиридо-
[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. Разработан препаративно удобный метод синтеза
пос-ледних, основанный на трехкомпонентной конденсации Манниха 1,2,3,4-
тетра-гидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с формальдегидом и
первичными алифатическими и ароматическими аминами.
9. Изучено взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-
b]пи-ридинов с активными карбонильными соединениями (хлорангидридами
карбо-новых кислот, муравьиной кислотой, циклогексаноном), приводящее к
образова-нию производных гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-
d]пиримидина.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Нестеров В.Н., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Доценко В.В., Литвинов
В.П. Синтез, свойства и строение 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-
тетрагидропиридин-6-тиолатов аммония // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. ? 5. -
С. 1029-1034.
2. Кривоколыско С.Г., Доценко В.В., Литвинов В.П. Новые многокомпонентные
конденсации, приводящие к серосодержащим 1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-онам
// ХГС. - 2000. ? 9. - С. 1271-1273.
3. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., Чернега А.Н. Первый
много-компонентный синтез трициклических гидрированных пиридинов // Изв.
АН. Сер. хим. - 2002, ? 2. - С. 339-340.
4. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П.
Анилиномети-лиденовые производные циклических 1,3-дикарбонильных
соединений в синтезе новых серосодержащих пиридинов и хинолинов // Изв.
АН. Сер. хим. - 2002. ? 8. - С. 1432-1436.
5. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Cинтез гекса- и
октагидропи-ридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидинов // ХГС. - 2003. ? 1.
- С. 117-119.
6. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П.
Конденсирован-ные серосодержащие пиридиновые cистемы. Сообщение 1. Синтез
и строение производных тетрагидропиридотиенопиридинонов и
тетрагидропиридотиопира-нопиридинонов // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. ? 4.
- С. 918-925.
7. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П.
Цианотиоацет-амид в синтезе спиросочлененных хинолинтионов // Изв. АН.
Сер. хим. - 2003. ? 5. - С. 1142-1144.
8. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Синтез и
строе-ние производных пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина // ДАН. - 2003. -
Том 389, ? 6. - С. 763-767.
9. Victor V. Dotsenko, Sergey G. Krivokolysko and Victor P. Litvinov.
Multicomponent one-pot synthesis of pyrido[3',2' : 4,5]thieno[3,2-
b]pyridines as a the novel approach to condensed pyridines // Mendeleev
Commun. - 2003. - Vol. 13. ? 6. - Р. 267-268.
10. Victor V. Dotsenko, Sergey G. Krivokolysko, Victor P. Litvinov. A novel
approach to the synthesis of partially hydrogenated dipyridothiophenes //
Mendeleev Commun. - 2004. - Vol. 14. ? 1. - P. 30-31.
11. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Конденсированные
серосодер-жащие пиридиновые системы. Сообщение 2. Cинтез 4,5-диоксо-1-
циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата
триэтиламмония и его мети-лирование // ХГС. - 2004. (в печати).
12. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Chernega A.N., Litvinov V.P. The
convenient polycomponent synthesis of pyrido[3',2' : 4,5]thieno[3,2-
b]pyridines and pyrido[2',3' : 2,3]thiopyrano[4,5-b]pyridines. Тез. докл.
Третьей Всеукр. конф. студентов и аспи-рантов "Сучасн? проблеми х?м??",
Киев, 2002. - С. 102-103.
13. Dotsenko V. V., Frolov K. A., Krivokolysko S. G., Chernega A. N.,
Litvinov V. P. The facile synthesis of pyridines and quinolines unknown
before derived from 2-(N-phenyl-amino)methylene-1,3-dicarbonyl compounds.
Тез. докл. Третьей Всеукр. конф. сту-дентов и аспирантов "Сучасн?
проблеми х?м??", Киев, 2002. - С. 104-105.
14. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. New properties of
tetrahydropyri-dinethiolates. Abstr. Pap. International Conference
"Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003)". Kharkov,
2003. - P. 48
15. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. The novel approach to
dipyridothio-phenes. Abstr. Pap. International Conference "Chemistry of
Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003)". Kharkov, 2003. - P. 176.
16. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Cинтез конденсированных
серусодержащих гетероциклов на основе частично гидрированных пиридинов и
хинолинов. Сб. трудов Второй Междунар. конф. "Химия и биологическая актив-
ность кислород- и серусодержащих гетероциклов". М.: IBS PRESS, 2003. - Т.
1. - С. 230-236.
17. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Пиридо[3',2' :
4,5]тиено[3,2-b]-пиридины и пиридо[2',3' : 2,3]тиопирано[4,5-b]пиридины.
Мат. Второй Между-нар. конф. "Химия и биологическая активность кислород-
и серусодержащих ге-тероциклов". М.: IBS PRESS, 2003. - Т. 2. - С. 281.
18. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Верех Е.И., Литвинов В.П. Удобный одно-
реакторный синтез пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазинов. Тез. докл. Четвертой
Всеукр. конф. студентов и аспирантов "Сучасн? проблеми х?м??". Ки?в,
2003. - С. 130-131.
19. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Новый общий метод
синтеза производных пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. The International
students and post-graduate students conference "The Modern Ways of
Chemistry Development". Одесса, 2004. - С. 26.





-----------------------
[1] Abu-Shanab F. A., Redhouse A. D., Thompson J. R., Wakefield B. J.
Synthesis, ? 5, 1995, P. 557-560
[2] Al-Mousawi S., Abdelkhalik M. M., John E., Elnagdi M. H. J. Heterocycl.
Chem., Vol. 40, 2003, P. 689-695
[3] Краузе А. А., Лиепиньш Э. Э., Пелчер Ю. Э., Калме З. А., Дубур Г. Я.
ХГС, ? 1, 1987, С. 75-80
[4] Кривоколыско С. Г. Дис. . докт. хим. наук. МГУ. М., 2001. - 346 с.

-----------------------
[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]