главная > справочник > химическая энциклопедия:

Комплемент

Комплемент (система комплемента) (от лат. complementum - дополнение), группа глобулярных белков сыворотки крови животных и человека, представляющих собой часть иммунной системы организма. При попадании в организм инфицирующих его бактерий или вирусов, некоторых токсинов или возникновении собственных трансформированных клеток происходит активация комплемента, в результате чего клетки-мишени лизируются (разрушаются), а токсины и вирусы нейтрализуются. Поэтому систему комплементов рассматривают наряду с макрофагами как передовой рубеж иммунной защиты организма.

В ходе активации комплемента происходит каскад последовательных реакций специфически ограниченного ферментативного протеолиза, при которых неактивные компоненты комплемента переходят в активное состояние в результате отщепления пептидных фрагментов. Последние обладают различной физиол. активностью и могут быть анафилатоксинами (вызывают сокращения гладкой мускулатуры, увеличивают проницаемость сосудов и др.), факторами хемотаксиса (обеспечивают направленное перемещение клеток) и лейкоцитоза, медиаторами реакций иммунного ответа, участвовать в активации макрофагов и лимфоцитов, в регуляции продуцирования антител, а также выполнять некоторые другие функции. Фрагменты активирированных компонентов комплементов (продукты их ферментативного расщепления) управляют также биосинтезом и освобождением интерлейкинов, простагландинов и лейкотриенов. Комплемент обусловливает нарушения иммунных реакций (полиморфизм отдельных компонентов и факторов комплемента связан с предрасположенностью организма к аутоиммунным заболеваниям) и освобождение гистамина при аллергических реакциях немедленного типа.

Активация комплемента включает этапы инициации (узнавания), амплификации (усиления ответа) и мембранной атаки. В активации комплемента по так называемому классическому пути (см. рис.) участвуют 9

Схема активации комплемента. Сплошные стрелки показывают пути превращений компонентов комплемента, пунктирные стрелки проведены от фермента к его субстрату.

компонентов (С1-С9). Она происходит на комплексах антиген-антитело, образованных иммуноглобулинами (Ig) классов G и М и содержащих в случае IgG по крайней мере две близко расположенные молекулы иммуноглобулина, с которыми связывается субкомпонент Clq (мол. м. 459,3 тыс.), состоящий из 6 субъединиц, каждая из которых содержит глобулярную часть (она связывается с С_H2 - дoменом IgG) и коллагеноподобную структуру. С этого начинается стадия узнавания. Шесть трехцепочечных коллагеновых фибрилл объединены в центральном домене Clq в общий жгут. С фибриллами при участии ионов Са²⁺ связаны другие субкомпоненты Сl-Сlr и Cls (на рис. обозначены r и s) в виде тетрамера (Clr)₂(Cls)₂. Эти субкомпоненты представляют собой проферменты протеиназ серинового типа, активирующиеся в результате расщепления пептидной связи и имеющие молекулярную массу около 83 тыс. Далее происходит активация Сlr, по-видимому, в результате конформационных изменений Clq при сорбции его на комплексе антиген - антитело.

Активированный (черточкой сверху обозначены формы, обладающие ферментативной активностью) в свою очередь активирует Cls. Последний инициирует разветвленный каскад реакций. Процесс контролируется ингибитором ClInh, действующим на протеиназы и ; белковые ингибиторы протеиназ трипсина и химотрипсина, содержащиеся в крови, не действуют на эти и другие протеиназы комплемента.

Компоненты С4 и (мол. м. соотв. 201 тыс. и 108 тыс.) под действием Cls отщепляют анафилатоксины С4а и С2b (мол. м. соотв. 8 тыс. и 34 тыс.) с образованием активированных компонентов С4b и (мол. м. соотв. 193 тыс. и 74 тыс.).

Компоненты С4b и образуют комплекс (т. наз. СЗ-конвертаза), в котором С2а содержит активный центр, а С4b связывается с мембраной клетки-мишени путем взаимодействия β-карбоксильной группы аспарагиновой кислоты (до этого связанной с SH-группой остатка цистеина) с гидроксильной группой соединений, образующих клеточную поверхность. Такая мембраносвязанная СЗ-конвертаза активирует СЗ (мол. м. 186 тыс.) с образованием анафилатоксина СЗа (мол. м. 9 тыс.) и активирующей молекулы СЗb (мол. м. 177 тыс.), связывающейся ковалентно с клеточной мембраной по тому же механизму, что и С4b. Тиолсложноэфирная связь в этих молекулах конкурентно гидролизуется водой, поэтому активирующие молекулы в растворе существуют столь непродолжительное время, что активность сохраняют лишь молекулы, связавшиеся с мембраной клетки, с которой связана СЗ-конвертаза.

Связывание СЗb приводит к образованию С5-конвертазы - , в которой СЗb служит для сорбции субстрата С5 (мол. м. 180 тыс.) и его конформационной перестройки, делающей молекулы С5 доступными для гидролиза, в результате которого образуются два фрагмента - анафилатоксин С5а (мол. м. 11 тыс.), обладающий хемотаксич. активностью для гранулоцитов (вид лейкоцитов), и С5b (мол. м. 170 тыс.). Последний способен образовывать комплекс с С6, а затем с С7 и С8. Образующийся комплекс присоединяет несколько молекул С9 и формирует трансмембранный канал в клетке (диаметр около 10 нм), через который свободно проходят ионы и низкомолекулярные вещества. В результате этого внутри клетки растет осмотическое давление, которое и приводит к разрыву клеточной оболочки и лизису. Один из регуляторных факторов этого процесса - белок S, связывающийся с комплексом С5bС6С7С8С9, что мешает фиксированию его на мембране и формированию мембраноатакующего комплекса.

В регуляции активации комплемента по классическому пути участвует также С4-связывающий белок (мол. м. 600 тыс.), который способствует ферментативному разрушению С4b под действием фактора I (мол. м. 88 тыс.). Дальнейшие превращения С4b и СЗb приводят к ряду функционально активных пептидов. Одни из них связываются со специфическими рецепторами на клетках иммунной системы, другие проявляют иные физиол. свойства (например, СЗе стимулирует лейкоцитоз).

Активация комплемента по альтернативному пути инициируется поверхностью клетки с регулярной (например, полисахаридной) структурой. Такая поверхность способна акцептировать образующийся активированный фрагмент СЗb. На мембраносвязанном СЗb сорбируется (в присутствии ионов Mg²⁺ ) фактор В (мол. м. 92 тыс.), активирующийся ферментом - фактором (мол. м. 25 тыс.). После отщепления от фактора В фрагмента Ва (мол. м. 32 тыс.) образуется фермент (мол. м. 60 тыс.), который с СЗb образует комплекс - СЗ-конвертазу альтернативного пути. СЗ-конвертаза аналогично классическому пути активации превращается в комплекс (СЗbВbСЗb) - С5-конвертазу альтернативного пути. В дальнейшем активация осуществляется так же, как в классической схеме.

Регуляция активации комплемента по альтернативному пути осуществляется следующим образом. Образованию СЗbВb препятствует фактор Н (мол. м. 150 тыс.), который совместно с фактором I способствует ферментативному расщеплению СЗb. В то же время стабилизирует связывающийся с СЗb белок пропердин (мол. м. 150 тыс.).

Обнаружено также, что способен активировать компоненты С4 и С2 (с образованием классичнской СЗ-конвертазы) и проферментную форму фактора D.

Увеличение или уменьшение содержания комплементов в организме наблюдается при многих заболеваниях, например при воспалительных процессах, аутоиммунных и онкологических заболеваниях. Препараты комплементов (сыворотка крови морской свинки) используют в диагностике при проведении реакции связывания комплемента - определении количества антител в крови (например, в реакции Вассермана).

Лит.: Кульберг А. Я., Молекулярная иммунология, М., 1985, с. 166 90: Козлов Л. В. [и др.], "Биоорганическая химия", 1982, т. 8. ? 5, с. 652 59; там же, 1983. т. 9, ? 8, с. 1047-55; Reid комплемент В. М., "Biochem. Soc. Trans.". 1983. v. 11, pt 1, p. 1-12; Muller-Eberhard H.J., Schreiber R. D., "Adv. Immunol.". 1980, v. 29, p. 1-53.

© Л. В. Козлов.