Изучение отрицательного хронотропного действия нового отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана в предсердиях млекопитающих в условиях in vitro и in vivo

Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Виноградова Т.М., Обрезчикова М.Н., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В.

Лаборатория электрофизиологии сердца Института экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава Российской Федерации, Москва

Содержание В начало...

Результаты исследования

Влияние нибентана на спонтанную активность волокон синусового узла кролика

Рис.1. Влияние различных концентраций нибентана на потенциалы действия клеток синусового узла в изолированном правом предсердии кролика. Тонкие линии - контрольные записи потенциалов действия (К), толстые линии - потенциалы действия на фоне введения нибентана (Н) выделены ЭГ(К) и ЭГ(Н) - электрограммы предсердий до и во время действия нибентана соответственно. А - параметры потенциала действия в контроле и во время действия нибентана (0,023 мкМ/л) соответственно: период 437 и 465 мс; амплитуда (АПД) 71 и 71 мВ; максимальный диастолический потенциал (МДП) -65 и -65 мВ; крутизна фронта (dV/dt) 3 и 3 В/с; длительность потенциала действия на 50% амплитуды (ДПД50) 166 и 185 мс; длительность потенциала действия на 90% амплитуды (ДПД90) 204 и 230 мс; скорость медленной диастолической деполяризации (МДД) 82 и 80 мВ/с; Б - параметры потенциала действия в контроле и во время действия нибентана (0,23 мкМ/л) соответственно: период 408 и 475 мс; АПД 71 и 70 мВ; МДП -60 и -59 мВ; dV/dt 7 и 4 В/с; ДПД50 109 и 134 мс; ДПД90 149 и 205 мс; МДД 67 и 46 мВ/с; В - параметры потенциала действия в контроле и во время действия нибентана (2,3 мкМ/л) соответственно: период 427 и 539 мс; АПД 68 и 63 мВ; МДП -62 и -58 мВ; dV/dt 3 и 2 В/с; ДПД50 161 и 214 мс; ДПД90 201 и 304 мс; МДД 77 и 45 мВ/с. Объяснение в тексте.

На рис.1 показаны потенциал действия трех клеток синусового узла в контроле и при действии нибентана. Суммарные данные об изменении параметров потенциала действия клеток, вызванных перфузией нибентаном, приведены в таблице (серия I). Видно, что нибентан дозозависимо увеличивал длительность потенциала действия и замедлял спонтанную активность. В концентрации 0,023 мкМ/л препарат только увеличивал длительность потенциала действия (см. рис. 1, А и таблицу 1) и как следствие вызывал увеличение периода спонтанных возбуждений. При концентрации 0,23 мкМ/л нибентан начинал уменьшать наклон медленной диастолической деполяризации (МДД) и крутизну фронта (dV/dt) (см. рис. 1, Б и таблицу 1). Нибентан в концентрации 2,3 мкМ/л вызывал падение амплитуды потенциала действия и смещение диастолического потенциала в сторону положительных величин (см. рис. 1, В и таблицу 1). Графики изменений параметров потенциала действия клеток в зависимости от концентрации нибентана представлены на рис. 2.

В некоторых случаях при перфузии нибентаном в концентрациях 0,23 мкМ/л (n=2) и 2,3 мкМ/л (n=4) наблюдали сдвиг водителя ритма. Сдвиг водителя ритма определялся в тех случаях, когда активация клеток, в контроле принадлежавших к области водителя ритма и возбуждавшихся на 10-30 мс раньше предсердий, после действия нибентана происходила с задержкой 20-40 мс относительно активации предсердия. Пример такого сдвига приведен на рис. 1, В. Активация этой клетки в контроле на 12 мс опережала активацию предсердия [см. ЭГ(К)]; во время действия нибентана 2,3 мкМ/л активация этой клетки происходила на 30 мс позже, чем предсердия [см. ЭГ(Н)]. Это свидетельствует о сдвиге водителя ритма под действием нибентана.

Действие нибентана на ритм синусового узла кролика в условиях холинергической стимуляции

На рис.3, А приведены записи потенциалов действия клетки синусового узла в контроле и при действии карбахола 0,03 мкМ/л. Карбахол вызывал замедление ритма за счет уменьшения наклона медленной диастолической деполяризации. На рис.3, Б показаны потенциалы действия той же клетки синусового узла во время действия карбахола и после добавления в перфузионный раствор 0,023 мкМ/л нибентана. Видно, что нибентан не вызывал дополнительного замедления ритма, хотя увеличивал длительность потенциала действия.

В целом карбахол приводил к достоверному замедлению ритма на 8 2% (p<0,05), а также к уменьшению скорости медленной диастолической деполяризации до 84 2% от контрольного значения (p<0,05), не влияя на другие параметры потенциала действия (см. таблицу 1, серия II). При действии 0,023 мкМ/л нибентана на фоне присутствующего в растворе карбахола достоверного замедления ритма не происходило.

Рис.2. Графики изменений параметров потенциалов действия клеток синусового узла кролика в зависимости от концентрации нибентана. Параметры потенциала действия выражены в процентах от контрольных значений. По оси X - натуральный логарифм концентраций нибентана (значения округлены до целых). А - период спонтанных сокращений (Период); Б - длительность потенциала действия на 90% амплитуды (ДПД90); В - скорость медленной диастолической деполяризации (МДД); Г - крутизна фронта (dV/dt); Д - амплитуда потенциала действия (АПД); Е - максимальный диастолический потенциал (МДП). * - p<0,05 по сравнению с контролем. Объяснение в тексте.

Рис.3. Влияние нибентана на потенциал действия клетки синусового узла кролика в условиях холинергической стимуляции карбахолом. А - записи потенциалов действия в контроле (Контроль, выделено тонкой линией) и после действия карбахола (Кх, выделено толстой линией). Параметры потенциала действия в контроле и во время действия карбахола соответственно: период 286 и 304 мс; АПД 77 и 79 мВ; МДП -66 и -67 мВ; dV/dt5,4 и 5,7 В/с; ДПД90 138 и 139 мс; МДД 105 и 96 мВ/с; Б - записи потенциалов действия той же клетки в присутствии карбахола (Кх) 0,03 мкМ/л (выделено толстой линией) и после добавления в перфузионный раствор нибентана (Кх+Н) 0,023 мкМ/л (выделено тонкой линией). Параметры потенциала действия в присутствии карбахола и после добавления нибентана: период 304 и 304 мс; АПД 79 и 77 мВ; МДП -67 и -67 мВ; dV/dt 5,7 и 5,1 В/с; ДПД90 139 и 151 мс; МДД 96 и 105 мВ/с. Объяснение в тексте.

Нибентан увеличивал длительность потенциала действия на 10 2% и восстанавливал значение медленной диастолической деполяризации до 94 3% от контрольного значения. В то же время повышение концентрации нибентана в перфузионном растворе до 0,23 мкМ/л вызывало достоверное замедление ритма на 14 3% (p<0,05).

Действие нибентана на предсердный ритм у собак в присутствии и в отсутствие вагусной стимуляции

Нибентан дозозависимо уменьшал брадикардический эффект вагусной стимуляции. На рис. 4 приведены графики зависимостей предсердного ритма от частоты вагусной стимуляции в контроле и во время действия нибентана. Во время вагусной стимуляции с частотами 10 и 12 Гц значения предсердного ритма до и после введения нибентана (для всех доз) различались недостоверно.

Далее...