|
Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Виноградова Т.М., Обрезчикова М.Н., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В.
Лаборатория электрофизиологии сердца Института экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава Российской Федерации, Москва
Содержание В начало...
(Окончание)
Нибентан является первым отечественным препаратом III класса [11], действие которого связано с увеличением длительности потенциалов действия и рефрактерных периодов кардиомиоцитов рабочего миокарда и проводящей системы Гиса-Пуркинье [12, 13]. Нибентан обладает исключительно высокой анти-аритмической активностью при суправентрикулярных аритмиях типа мерцания-трепетания [16, 23, 24]. Клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о выраженном отрицательном хронотропном действии препарата [12, 15, 16]. В настоящем исследовании мы изучали возможные причины действия нибентана на синусовый ритм и локализацию водителя ритма.
Наши эксперименты показали, что нибентан в концентрациях 0,023, 0,23 и 2,3 мкМ/л вызывал достоверное увеличение периода спонтанных возбуждений изолированного правого предсердия кролика на 6 2, 23 4 и 47 4% (см. таблицу). Причинами такого замедления ритма явились изменения параметров потенциалов действия клеток синусового узла. При малой концентрации нибентана (0,023 мкМ/л) замедление ритма было вызвано увеличением длительности потенциала действия (см. рис. 2, А и таблицу) на 12 1% (p<0,05). При этом скорость нарастания медленной диастолической деполяризации оставалась неизменной. При более высоких концентрациях нибентана (0,23 и 2,3 мкМ/л), помимо увеличения длительности потенциала действия на 32 3 и 59 9%, наблюдалось также уменьшение наклона медленной диастолической деполяризации до 70 2 и 55 4% по сравнению с контролем (см. рис. 2, В). В концентрациях 0,23 и 2,3 мкМ/л нибентан вызывал также уменьшение наклона крутизны фронта до 73 7 и 56 7% от контроля (см. рис. 2, Г). Кроме того, при перфузии нибентаном в концентрации 2,3 мкМ/л происходили уменьшение максимального диастолического потенциала на 11 2% (p<0,05) и падение амплитуды потенциала действия на 9 2% (p<0,05) (см. рис. 2, Д и Е).
Известно, что на одиночных сократительных кардиомиоцитах желудочка крысы нибентан селективно блокирует калиевый ток задержанного выпрямления IK [14]. Причиной изменения параметров потенциала действия клеток синусового узла, возможно, является также блокада нибентаном калиевого тока задержанного выпрямления IK. Этот ток наряду с кальциевым током (I Ca, L) и активируемым гиперполяризацией током (If)играет важную роль в поддержании нормальной автоматии [25, 26]. Большинство антиаритмических препаратов III класса в соответствующих терапевтических дозах действуют в основном именно на IK [27]. На изолированных препаратах синусового узла кролика действие новых антиаритмических препаратов III класса амбазилида, сематилида и клофилиума вызывает замедление синусового ритма вследствие увеличения длительности потенциала действия, а в высоких концентрациях еще и за счет уменьшения наклона медленной диастолической деполяризации [6, 7]. Блокада быстрой компоненты IK-IKr антиаритмическим препаратом III класса E-4031 в одиночных спонтанно активных синоатриальных клетках кролика приводила к значительному увеличению периода и длительности потенциала действия, а также вызывала деполяризацию и падение амплитуды потенциала действия [8]. Сравнивая действие нибентана с действием E-4031, можно предположить, что нибентан тоже блокирует IKr в клетках синусового узла кролика. Точный ответ на этот вопрос могут дать только эксперименты с фиксацией потенциала на одиночных клетках синусового узла.
В условиях холинергической стимуляции карбахолом 0,03 мкМ/л нибентан оказывал значительно меньшее влияние на синусовый ритм (см. таблицу 1). Так, добавление в перфузионный раствор нибентана в концентрации 0,023 мкМ/л привело к замедлению ритма на 2 1% (недостоверно), а в концентрации 0,23 мкМ/л - на 14 3% (p<0,05). Вероятно, это связано с тем, что, несмотря на увеличение длительности потенциала действия, нибентан восстанавливает скорость медленной диастолической деполяризации, замедлившей-ся вследствие действия карбахола, до контрольного значения (см. таблицу 1 и рис. 3).
При внутривенном введении нибентана собакам мы также наблюдали уменьшение его действия на ритм во время вагусной стимуляции. Так, в отсутствие вагусной стимуляции внутривенное введение собакам суммарных доз 0,063, 0,125 и 0,250 мг/кг нибентана вызывало значительное достоверное снижение частоты синусового ритма. Тем не менее во время вагусной стимуляции с частотами 10 и 12 Гц между значениями предсердного ритма до и после введения нибентана не было достоверных отличий (см. рис. 4).
Уменьшение брадикардического эффекта вагусной стимуляции, вероятно, связано с антихолинергическим действием нибентана. Недавно нами было показано, что нибентан в диапазоне концентраций, действующих на IK, обладает выраженным антихолинергическим эффектом в предсердиях млекопитающих [17]. Таким образом, при определенном уровне холинергической стимуляции замедления синусового ритма после добавления нибентана может не происходить. Это, вероятно, связано с тем, что действие нибентана, направленное на замедление ритма за счет подавления IK, будет нивелироваться действием, направленным на ускорение ритма за счет антихолинергического эффекта.
J. Wang и соавт. [29] также наблюдали у наркотизированных собак уменьшение брадикардического эффекта вагусной стимуляции под действием нового препарата III класса амбазилида. Недавно в исследовании A. Zaza и соавт. [10] было показано, что амбазилид оказывает выраженное антихолинергическое действие в предсердиях млекопитающих. Исследователи отметили, что во время холинергической стимуляции карбахолом в клетках синусового узла кролика амбазилид восстанавливал амплитуду пейсмекерного тока If. В этой работе было сделано предположение, что именно таким образом амбазилид и другие антиаритмические препараты, оказывающие антихолинергическое действие, могут уменьшать отрицательный хронотропный эффект вагусной стимуляции [10].
Полученные в настоящей работе данные о замедлении синусового ритма под действием нибентана у наркотизированных собак в отсутствие вагусной стимуляции несколько превышают клинические. Так, в клинических условиях при внутривенном введении нибентан (0,125 - 0,500 мг/кг) замедлял ритм в среднем на 22% [15]. Возможно, это связано с тем, что в наших экспериментах нервная регуляция сердца практически отсутствовала (наркотизация, beta-адреноблокада пропранололом, ваготомия). В то же время действие нибентана на сердечный ритм у бодрствующих людей может компенсироваться нервной регуляцией. Следует отметить, что в единичных случаях нибентан (0,125 мг/кг) не вызывал или даже ускорял синусовый ритм [16]. Можно предположить, что причиной такого действия нибентана на синусовый ритм явилось наличие у пациентов повышенного вагусного тонуса.
В некоторых случаях под влиянием нибентана в концентрациях 0,23 мкМ/л (40%) и 2,3 мкМ/л (80%) в изолированном правом предсердии кролика наблюдалась миграция водителя ритма (см. рис. 1, В). Миграция водителя ритма происходила также при внутривенном введении нибентана в дозе 0,063 мг/кг у 2 собак (20%; недостоверно), суммарной дозы 0,125 мг/кг у 5 собак (50%; недостоверно) и после введения суммарной дозы 0,250 мг/кг у 8 собак (80%; p<0,05). Это явление всегда сопровождалось замедлением ритма. Сдвиг водителя ритма приводил к изменению картины активации в предсердиях, особенно в правом предсердии. Однако, несмотря на возможное при этом значительное увеличение времени активации правого предсердия, полное время активации обоих предсердий изменялось незначительно. Изменения характера активации предсердий и локализации точки ранней активации могли различаться в зависимости от картины контрольной активации предсердий у данной собаки. Тем не менее общим было то, что сдвиг водителя ритма происходил в пределах пейсмекерного комплекса [19] и в каудальном направлении (см. рис. 5, 6). Только в одном случае на фоне значительного замедления ритма после действия нибентана в дозе 0,25 мг/кг наблюдался сдвиг водителя ритма в межпредсердную перегородку, по-видимому, в область коронарного синуса (см. рис. 4,А).
Как показано в экспериментальных [12] и клинических условиях [15, 24], замедление сердечного ритма под влиянием нибентана обычно продолжается более 2 ч, затем сердечный ритм постепенно восстанавливается до контрольного значения. В связи с достаточно продолжительным действием нибентана на ритм в условиях острого опыта мы не имели возможности наблюдать полное восстановление сердечного ритма, а также возвращение места ранней активации в контрольное положение в тех случаях, когда под действием нибентана происходил сдвиг водителя ритма. Однако в ряде случаев через 1 ч после введения нибентана, несмотря на то что восстановление ритма до исходного значения было неполным, картина активации предсердий становилась близкой к контрольной.
Известно, что под влиянием симпатической и парасимпатической стимуляции происходит смещение источника (источников) возбуждения в пределах пейсмекерного комплекса, соответственно в краниальном или каудальном направлении [20, 29]. Такое смещение водителя ритма в краниальном или каудальном направлении принято связывать с ускорением или замедлением ритма. Исходя из этого, можно считать, что вызванный нибентаном сдвиг водителя ритма укладывается в области расположения источников автоматии в физиологическом диапазоне изменений предсердного ритма. Смещение водителя ритма под действием нибентана, по-видимому, объясняется тем, что в истинных пейсмекерных клетках по сравнению с латентными пейсмекерными клетками предсердий ток IK принимает большое участие в формировании начальной фазы медленной диастолической деполяризации [25, 30]. Следовательно, нибентан в большей степени подавляет спонтанную активность истинных пейсмекеров по сравнению с латентными, что может привести к сдвигу водителя ритма.
1. Замедление спонтанной активности изолированного правого предсердия кролика во время действия нибентана в концентрации 0,023 мкМ/л связано с увеличением длительности потенциалов действия клеток синусового узла, а в концентрациях 0,23 и 2,3 мкМ/л - также с уменьшением скорости медленной диастолической деполяризации.
2. В условиях холинергической стимуляции как на изолированном правом предсердии кролика, так и на сердце собаки in situ нибентан вызывает значительно меньшее замедление ритма, чем в отсутствие парасимпатической активности. Этот факт объясняется антихолинергическим компонентом действия препарата.
3. В некоторых случаях под действием нибентана могут происходить изменения локализации водителя ритма, которые, по-видимому, связаны с отрицательным хронотропным действием препарата. В сердце собаки in situ вызванный нибентаном сдвиг водителя ритма укладывается в области расположения источников автоматии в физиологическом диапазоне изменений предсердного ритма и не приводит к значительному изменению полного времени активации предсердий.
Кардиология, N 2-2000, стр. 37-47
1. Vaughan-Williams E.M. Classification of antiarrhythmic drugs. Cardiac Arrhythmias. Astra Sodertalje (Sweden) 1981; 449- 472.
2. Vaughan-Williams Е.М. A classification of antiarrhythmic actions reassed after decade of new drugs. J Clin Pharmacol 1984;24:129-147.
3. Sahar D.I., Reiffel J.A., Kidwell G.A. Efficacy, safety and tolerance of d-sotalola in patiens with refractory supraventricular tachiarrhythmias. Am Heart J 1989;117:562-568.
4. Sager P.Т., Nademanee K., Singh B.N. Antiarrythmic effects of selective prolongation of refractoriness. Electrophysiologic actions of sematilide HCL in humans. Circulation 1993;88:1072- 1082.
5. Isomoto S., Konoe A., Centurion O.A. et al. Electrophysiologic effects of MS-551 in humans: a class III antiarrhythmic agent. Pacing Clin Electrophysiol 1995;18:2022-2027.
6. Argentieri T.M., Carroll M.S., Sullivan M.E. Cellur electrophys-iological effects of the class III antiarrhythmic agents sematil-ide and clofilium on rabbit atrial tissues. J Cardiovasc Phar-macol 1991;18:167-174.
7. Takanaka С., Sarma J.S.M., Sing B.N. Electrophysiologic effects of ambasilide (LU 47110) a novel class III antiarrhyth-mic agent, on properties of isolated rabbit atrial and canine cardiac muscle. J Cardiovasc Pharmacol 1992;19: 290-298.
8. Verheijck E.E., Ginneken A.G., Bourier J. et al. Effects of delayed rectifier current blocade by E-4031 on impulse generation in single sinoatrial nodal myocytes of the rabbit. Circ Res 1995;76:607-615.
9. Mori K., Hara Y., Saito T. et al. Anticholinergic effects of class III antiarrhythmic drugs in guinea pig atrial cells. Circulation 1995;91:2834-2843.
10. Zaza A., Malfatto G., Schwartz P.J. Effects on atrial repolariza-tion of the interaction between K+ channel blockers and muscarinic receptor stimulation. J Pharmacol Exp Ther 1995;27:1095-1104.
11. Глушков P.Г., Голицын С.П., Дородникова Е.В. и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан. Вестник РАМН 1998;11:38-41.
12. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г. и др.
Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентана (экспериментальное исследование). Кардиология 1995;35: 25-36.
13. Anyukhovsky Е.Р., Sosunov Е.А., Rosen M.R. Electrophysiolog-ical effects of nibentan ( HE-11 ) on canine cardiac tissue. J
Pharmacol Exp Ther 1997;280:1137-1146.
14. Богданов К.Ю., Виноградова T.M., Розенштраух Л.В. Нибентан уменьшает калиевый ток задержанного выпрямления у кардиомиоцитов желудочка крысы. Кардиология 1997; 37:28-33.
15. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение 1. Исследование переносимости. Кардиология 1995;35:4-15.
16. Майков Е.Б., Бакалов С.А., Крутанов И.Б. и др. Электрофизиологические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями. Кардиология 1996;36:38-50.
17. Федоров В.В., Виноградова T.M., Богданов К.Ю., Розенштраух Л.В. Холинолитическая активность нового отечественного антиаритмического препарата нибентан. Российский физиол журн им. И.М. Сеченова 1999;85: 383-394.
18. Bleeker W.K., Mackaay A., Masson-Pevet M. et al. Functional and morphological organization of the rabbit sinus node. Circ Res 1980;46:11-22.
19. 3айцев А. В., Калядин А.Ю., Розенштраух Л.В. и др. Исследования вызванных ацетилхолином приступов мерцания предсердий собаки in situ с использованием новой 256-канальной установки для электрофизиологического картирования. Кардиология 1991;31:77-78.
20. Boineau J.P., Schuessler R.B., Hackel D.B. et al. Widespread distribution and rate differentiation of the atrial pacemaker complex. Am J Physiol (Heart Circ Physiol) 1980;8:H406- H415.
21. Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Зайцев А.В. и др. Изучение хронотопографии возбуждения в начальной стадии холинергического мерцания предсердий в интактном сердце собаки. Кардиология 1997;37:43-71.
22. Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Зайцев А.В. и др. Роль межпредсердной перегородки в развитии суправентрикулярных тахиаритмий вагусной природы. Российский физиол журн им. И. М. Сеченова 1998;84:561-588.
23. Майков Е.Б., Голицын С.П., Руда М.Я. и др. Первый опыт изучения в клинике электрофизиологических и антиаритмических эффектов препарата нибентана у больных с пароксизмальными тахиаритмиями. Кардиология 1995;35: 15-22.
24. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нибентана - нового антиаритмического пре-парата III класса. Эффективность препарата при лечении пациентов с суправентрикулярными аритмиями. 1996;36: 28-37.
25. Irisawa Н., Brown H.F., Giles W. Cardiac pacemaking in the sinoatrial node. Physiol Reviews 1993;73:197-227.
26. Zaza A., Micheletti M., Brioschi A., Rocchetti M. Ionic currents during sustained pacemacer activity in rabbit sino-atrial my-ocytes. J Physiol 1997;505:3:677-688.
27. Nair L.A., Grant А.О. Emerging class III antiarrhythmic agents: mechanism of action and proarrhythmic potential. Cardiovasc Drugs Therapy 1997;11:149-167.
28. Schuessler R.B., Boineau J.P., Wylds A.C. et al. Effect of canine cardiac nerves on heart rate, rhythm, and pacemaker location. Am J Physiol 1986;250:H630-H644.
29. Wang J., Feng J., Nattel S. Class III antiarrhythmic drugs in experimental atrial fibrillation. Circulation 1994;90:2032-2040.
30. Kreitner D. Electrophysiological study of the two main pacemaker mecanisms in the rabbit sinus node. Cardiovasc Res 1985;19:304-318.
Написать комментарий
|
