Синдром Криглера-Найяра

Д.Н. Дегтярев, А.В. Иванова, Ю.А. Сигова

В начало...

Больной Х., 1996 г. рождения. Мать 24 лет с Аb(II),Rh-положительной группой крови с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом (синдром Жильбера, латентная форма цитомегаловирусной инфекции, эрозия шейки матки). Первая беременность закончилась родами в срок (масса тела 3000 г, группа крови ребенка Аb(II), Rh-положительная), период ранней постнатальной адаптации у ребенка протекал без особенностей. После выписки из родильного дома родители отмечали сохранение желтушности кожных покровов и склер, ребенок умер в возрасте 5,5 мес. Несмотря на отсутствие конфликта крови матери и ребенка по системе АВ0 и Rh-фактору, поставлен клинический диагноз: гемолитическая анемия; отек головного мозга; билирубиновая энцефалопатия. Патологоанатомический диагноз: гипербилирубинемия, ядерная желтуха.

Настоящая беременность вторая, протекала с токсикозом в I триместре, роды путем кесарева сечения в связи с начавшейся асфиксией плода. Состояние ребенка при рождении средней степени тяжести, оценка по шкале Апгар 6/8 баллов, масса тела 3070 г, длина 48 см, окружность головы 34 см, окружность груди 33 см. В периоде ранней адаптации отмечался синдром гипервозбудимости. Желтушность кожных покровов появилась к концу 1-х суток жизни с последующим нарастанием к 6-му дню жизни. Уровень билирубина сыворотки крови повысился с 79 мкмоль/л в 1-е сутки жизни до 290 мкмоль/л к 6-м суткам жизни. Несмотря на проведение комплексной терапии, фототерапии и назначение фенобарбитала, желтуха нарастала, в связи с чем ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных для уточнения диагноза и лечения.

При обследовании желтушный синдром и непрямая гипербилирубинемия не сопровождались снижением уровня гемоглобина и повышением активности ферментов печени. Лабораторных признаков, свидетельствующих об острой цитомегаловирусной или герпесвирусной инфекции, не выявлено. При ультразвуковом исследовании патологии внутренних органов не обнаружено. Несмотря на это, в течение 1-го месяца жизни отмечалась стойкая непрямая гипербилирубинемия. На основании проведенного обследования установлен негемолитический характер желтухи. Динамика сывороточной концентрации билирубина в течение 1-го месяца жизни представлена в табл. 1.

Таблица 1. Динамика сывороточной концентрации билирубина (в мкмоль/л) у наблюдавшегося ребенка в течение 1-го месяца жизни
Показатель	Возраст, сут
	1	5	6	8	10	12	18	23	28
Общий билирубин	79,0	196,0	290,0	290,0	253,0	282,0	231,2	254,0	204,0
Прямой билирубин			7,5	6,6	0			5,0
Непрямой билирубин			282,5	283,4	0			249,0

При проведении пробы по Эберлейну, выполненной в лаборатории Детской клинической больницы N 13 им. Н.Ф. Филатова, в возрасте ребенка 19 сут, диглюкуронидбилирубин отсутствовал, концентрация моноглюкуронидбилирубина составляла 27 мкмоль/л.

В отделении патологии новорожденных по поводу гипербилирубинемии проводились фототерапия, инфузионная терапия, а также лечение препаратами, стимулирующими активность глюкуронилтрансферазной системы печени и способствующими выведению билирубина (фенобарбитал, зиксорин, энтеросорбенты). На фоне проводимой терапии к концу 1-го месяца жизни отмечено снижение уровня билирубина до 204 мкмоль/л. Фракционное исследование билирубина методом Эберлейна в возрасте ребенка 1 мес свидетельствовало о значительном дефиците глюкуронилтрансферазы печени (диглюкуронидбилирубин отсутствовал, моноглюкуронидбилирубин составлял 20 мкмоль/л).

Ребенок был выписан из отделения патологии новорожденных домой с диагнозом: непрямая гипербилирубинемия наследственного генеза (синдром Жильбера?), перинатальная энцефалопатия, синдром мышечной дистонии. Рекомендовано динамическое наблюдение в кабинете катамнеза консультативно-диагностического центра Детской клинической больницы N 13 им. Н.Ф. Филатова. В течение 1 нед пребывания дома отмечалось нарастание желтушного синдрома с повышением уровня билирубина до 370 мкмоль/л, в связи с чем ребенок был повторно госпитализирован в отделение патологии новорожденных для проведения посиндромного лечения. В отделении ребенку проводилось следующее лечение: непрерывная фототерапия в течение первых 9 дней пребывания в стационаре с последующим уменьшением длительности фототерапии до 10-11 ч в сутки, инфузионная терапия (в 1-ю неделю лечения). В качестве индукторов глюкуронилтрансферазной системы печени были использованы зиксорин в дозе 10 мг/кг/сут и фенобарбитал в дозе 10 мг/кг/сут.

В результате лечения уровень билирубина снизился до 180 мкмоль/л к возрасту 2 мес. Повторное комплексное обследование позволило подтвердить дефицит ферментной системы печени и поставить диагноз: синдром Криглера-Найяра, I тип. В возрасте 2,5 мес ребенок был выписан из стационара с рекомендациями дальнейшего наблюдения в кабинете катамнеза КДЦ ДКБ N 13.

На момент выписки: кожные покровы и склеры интенсивно иктеричные, печень пальпировалась на 1 см ниже реберной дуги по срединно-ключичной линии, обычной консистенции, селезенка не увеличена, сердечно-легочная деятельность удовлетворительная; нервно-психическое развитие ребенка соответствовало возрасту.

Ребенку рекомендовано проведение фототерапии в домашних условиях по 9-12 ч в сутки, лечение фенобарбиталом 5 мг/кг/сут и зиксорином 10 мг/кг/сут, энтеросорбентами.

Для осуществления фототерапии данного пациента в домашних условиях фирма SATRA TRAIDING, INC. любезно предоставила кабинету катамнеза КДЦ ДКБ N 13 им. Н.Ф. Филатова систему для проведения фототерапии , cостоящую из специального источника света, кабеля из стекловолоконной оптики и излучающего свет одеяла. Сеансы фототерапии осуществлялись во время сна ребенка по 2-3 ч 4-5 раз в день.

В процессе динамического наблюдения в кабинете катамнеза осуществлялся контроль за основными биохимическими показателями крови с определением уровня билирубина и его фракций, цитоплазматических ферментов гепатоцита, проведено ультразвуковое исследование внутренних органов и головного мозга, наблюдение невропатолога. Несмотря на лечение, отмечался повышенный уровень билирубина (табл. 2).

Таблица 2. Динамика уровня билирубина в сыворотке крови (в мкмоль/л) у ребенка с синдромом Криглера-Найяра I типа на фоне фототерапии
Показатель	Возраст
	3 мес 1 нед	3 мес 3 нед	4 мес 3 нед	5 мес	5 мес 1 нед	5 мес 3 нед	7 мес	8 мес	9 мес
Общий билирубин	367,0	350	386	460	479	420	500	364	250
Прямой билирубин	7	14	5	10	5	8	13	6	4
Непрямой билирубин	360	336	381	450	474	412	487	358	246

Наиболее значительное его увеличение совпало с уменьшением длительности проводимой фототерапии, которое было обусловлено изменением с возрастом режима сна и бодрствования ребенка. Повторное увеличение длительности фототерапии за счет ее использования во время бодрствования привело лишь к незначительному снижению уровня билирубина.

Несмотря на высокий уровень билирубина, темпы психомоторного развития ребенка на протяжении всего периода наблюдения оставались в пределах нормы. Увеличение солнечных дней и проведение <солнечных ванн> в весенне-летний период привело к возможности сокращения времени фототерапии до 8-9 ч с тенденцией к уменьшению уровня билирубина.

Неврологический статус ребенка к возрасту 9 мес: черепные нервы без патологии; активные и пассивные движения в конечностях в полном объеме; мышечный тонус физиологичный, симметричный; сухожильные рефлексы есть, D = S. Ориентировочно болевая и тактильная чувствительность сохранена. Патологических рефлексов нет. Сформированы выпрямительные рефлексы и реакции равновесия: переворачивается со спины на живот, самостоятельно садится. Встает у опоры. Опора на ноги - на всю стопу. Переступает держась за опору. Сидит устойчиво. Манипулятивная функция рук сохраненная: берет игрушки, захват правильный, отмечается противопоставление I и II пальцев, перекладывание игрушки из руки в руку. Вступает в эмоциональный контакт, улыбается, лепечет, дифференцирует своих-чужих.

Таким образом, фототерапия представляет собой эффективный метод консервативной терапии при синдроме Криглера-Найяра, позволяющий предупредить развитие билирубиновой энцефалопатии. Совершенствование техники фототерапии, в том числе развитие стекловолоконных систем, не требующих использования светозащитных очков, дает возможность стабилизировать на безопасном уровне сывороточную концентрацию билирубина в домашних условиях, не препятствуя нервно-психическому развитию ребенка.

Основной проблемой в настоящее время является разработка и совершенствование методов оперативного лечения детей с синдромом Криглера-Найяра I типа, а также изучение методов пренатальной диагностики данного заболевания.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N4-1998, с.44-48

Литература

1. Подымова С.Д. Болезни печени. М 1993; 286-291.

2. Labrune P., Myara A., Hadchouel M., Ronchi F., Bernard et al. Genetic heterogeneity of Crigler - Najjar syndrome type I: a study of 14 cases. Human Genetics 1994; 94: 6: 693-7.

3. Crigler J.F., Najjar V.A. Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus. Pediatrics 1952; 10: 169-80.

4. Аладжилль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей: Пер. с франц. М 1982; 59-61.

5. Berk, Noyer. The Familial Unconjugated Hyperbilirubinemias. Semin Liver Dis 1994; 14: 4: 356-385.

6. Adachi Y., Yamamoto T. Serum bilirubin fractions in helthy subjects and patients with unconjugated hyperbilirubinemia. Clin Biochem 1990; 23: 3: 247-51.

7. Таболин В.А. Желтухи новорожденных детей. Метод. рекомендации. М 1989.

8. Педиатрия. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обменa веществ. Под редакцией Бергмана Р.Е., Вогана В.К. М 1991.

9. Sinaasappel М., Jansen P.L. The differential diagnosis Crigler-Najjar disease, types I and II, by bile pigment analysis. Gastroenterology 1991; 100: 3: 783-9.

10. Володин Н.Н. Синдром Криглера-Найяра у ребенка первого года жизни. Педиатрия 1991;8: 100-102.

11. Berk P.D., Martin J.F., Blaschke T.F., Scharschmidt B.F., Plotz P.H. Unconjugated hyperbilirubinemia: physiologic evolution and experimental approaches to therapy. Ann Intern Med 1975; 82: 4: 552- 70.

12. Solomon G., Labar D., Galbraith R.A. et al. Neurophysiological abnormalities in adolescents with type I Crigler-Najjar syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1990; 76: 5: 473-5.

13. Van der Veere C.N., Sinaasappel M., McDonagh A.F., Rosenthal et al. Current therapy for Crigler - Najjar syndrome type I: report of a world registry. Hepatology 1996; 24: 2: 311-5.

14. Farrell G.C., Gollan J.L., Stevens S.M., Grierson J.M. Crigler - Najjar type I syndrome: absence of hepatic bilirubin UDP-glucuronyl transferase activity and therapeutic responses to light. Aust N Z J Med 1982; 12: 4: 280-5.

15. Galbraith R.A., Drummond D.S., Kappas A. Suppression of bilirubin production in the Crigler - Najjar type I syndrome: studies with the heme oxygenase inhibitor tinmesoporphyrin. Pediatrics 1992; 89: 2: 175-82.

16. Job H., Hart G., Lealman G. Improvements in long term phototherapy for patients with Crigler - Najjar syndrome type I. Phys Med Biol 1996; 41: 11: 2549-59.

17. Ahmed P., Pratt A., Land V.J., Flye M.W., Chaplin H. Multiple plasma exhanges successfully maintain a young adult patient with Crigler - Najjar syndrome type I. J Clin Apheresis 1989; 5: 1: 17-20.

18. De Matteis F., Dawson S.J., Boobis A.R. Inducible bilirubin degrading system of rat liver microsomes: role of cytochromeP450IA 1. Mol Pharmacol 1991; 40: 686-91.

19. Sisson T.R., Drummond G.S., Samonte D., Calabio R., Kappas A. Snprotoporphyrin blocks the increase in serum bilirubin levels that develops postnatally in homozygous Gunn rats. J Exp Med 1988; 167: 3: 1247-52.

20. Bruni S., Chang T.M. Hepatocytes immobilized by microencapsulation in artificial cells: effects on hyperbilirubinemia in Gunn rats. Biomater Artif Cells Artif Organs 1989; 17: 4: 403-11.

21. Raper S., Wilson J.M. Cell Transplant 1993; 2: 5: 381-410.

22. Jaffe B.M., Burgos A.A., Martinez-Noack M. The use of jejunal transplants to treat a genetic enzyme deficiency. Ann Surg 1996; 223: 6: 649-657.

23. Medley M.M., Hooker R.L., Rabinowitz S., Holton R., Jaffe B.M. Correction of congenital indirect hyperbilirubinemia by small intestinal transplantation. Am J Surg 1995; 169: 1: 20-7.

24. Van der Veere C.N., Jansen P.L., Sinaasappel M. et al. Oral calcium phosphate: a new therapy for Crigler - Najjar disease? Gastroenterol 1997; 112: 2: 455-62.

25. Starzl Т.Е., lvatsuki S., Van Thiel D.H. et al. Evolution of liver transplantation. Hepatology 1982; 2: 614-36.

26. Jenkins P. Orthotopic liver segment transplantation. Nurs Times 1994; 90: 34: 40-1.

27. Kaufman S.S., Wood R.P., Shaw B.W.Jr., Markin R.S., Rosenthal P., Gridelli B., Vanderhoof J.A. Orthotopic liver transplantation for type I Crigler - Najjar syndrome. Hepatology 1986; 6: 6: 1259-62.

28. Moghrabi N., Clarke D.J., Burchell B., Boxer M. Am J Hum Genet 1993; 53: 3: 722-9.

29. Rogiers X., Malago M., Habib N. et al. In situ splitting of the liver in the heartbeating cadaveric organ donor for transplantation in two recipients. Transplantation 1995; 59: 8: 1081-3.

30. Gapta S., Roy Chowdhury. Mechanisms of inherited deficiencies of multiple UDP-glucuronosyltransferase isoforms in two patients with Crigler - Najjar syndrome type I. FASEB J 1992; 6: 10: 2859-63.