В начало...

Инструктивный апоптоз и рецепторы смерти. М. Ермолаева. Продолжение

Рецептор фактора некроза опухолей - 1 и Fas - наиболее изученные рецепторы смерти

Наиболее детально охарактеризованы внутриклеточные события, происходящие в результате активации Fas и рецептора фактора некроза опухолей - 1 (TNFR1).

К доменам смерти Fas, подвергшимся агрегации в результате взаимодействия рецептора с лигандом, посредством собственного домена смерти присоединяется адапторный белок FADD (Fas associated death domain) (рис.2). FADD содержит эффекторный домен смерти (DED), гомологичный домену, тандемно повторенному в составе неактивного профермента каспазы 8. За счет взаимодействия вышеупомянутых гомологичных доменов каспаза 8 связывается с FADD - формируется сигнальный комплекс, индуцирующий клеточную смерть (DISC - death inducing signaling complex). В рамках DISC каспаза 8 олигомеризуется и активируется посредством самопроцессинга. Активный фермент, представляющий собой гетеротетрамер, уходит из DISC, в то время как продомен, содержащий два DED, остается в составе комплекса.

Каспаза 8 является инициаторной - запускает апоптоз посредством активации других - эффекторных каспаз. Эффекторные каспазы расщепляют множество клеточных субстратов, разрушая клетку напрямую и косвенно - посредством высвобождения соответствующих ферментативных активностей.

Кроме FADD, с цитоплазматической частью Fas могут взаимодействовать и другие белки.

Белок Daxx взаимодействует с доменом смерти, принадлежащим Fas. По одним данным, Daxx активирует JNK (c - jun N - terminal kinase) через киназу ASK1. По другим данным Daxx является транскрипционным фактором. Данные о последствиях действия Daxx также противоречивы : от индукции апоптоза по FADD - независимому пути (некоторые линии клеток, лишенные FADD, сохраняют чувствительность к Fas - зависимому апоптозу) до антиапоптотического действия - прямого или опосредованного JNK (клетки, нокаутные по гену Daxx, отличаются повышенной чувствительностью к апоптозу). Белок DEDD содержит DED, гомологичный подобным доменам FADD и каспазы 8, два сигнала ядерной локализации и С - концевую последовательность, гомологичную гистонам. В результате взаимодействия с Fas, DEDD перемещается в ядро, где ингибирует транскрипцию. Возможная физиологическая роль этого процесса состоит в блокировке синтеза антиапоптотических белков при Fas - зависимом апоптозе.

Один из сигнальных путей, запускаемых Fas - активация кислой сфингомиелиназы (aSMase). aSMase продуцирует С2 - церамид - молекулу, долгое время считавшуюся активатором апоптоза. В настоящее время принято считать, что церамид не связан напрямую с клеточной апоптотической машиной, а лишь способствует апоптозу посредством апрегуляции FasL.

 

Рис. 2. Передача сигнала через Fas

Передача сигнала от TNFR1 осуществляется иначе. В данном случае индукция апоптоза не является основным последствием взаимодействия рецептора с лигандом.

С доменом смерти (DD - death domain), принадлежащим TNFR1 взаимодействует адапторный белок TRADD (TNF receptor associated death domain). C TRADD, в свою очередь, взаимодействуют DD - содержащие белки RIP (receptor interacting protain) и FADD (рис.3). FADD осуществляет индукцию апоптоза по механизму, аналогичному описанному выше.

RIP взаимодействует с еще одним адапторным белком - TRAF2 (TNF receptor associated factor - 2). TRAF2 и RIP запускают сигнальные пути, приводящие к активации транскрипционных факторов AP-1 и NF kappa B, под контролем которых экспрессируются провоспалительные и иммуномодулирующие гены. Кроме того, под контролем вышеупомянутых транскрипционных факторов синтезируются антиапоптотические белки (различные белки семейства IAP - inhibitor of apoptosis, Bcl - x и другие).

Благодаря продукции антиапоптотических белков, активация TNFR1 приводит к апоптозу лишь в определенных условиях. Например, в случае отсутствия белкового синтеза в клетке.

Рис. 3. Передача сигнала через TNFR1

Далее...