Инструктивный апоптоз и рецепторы смерти

М. Ермолаева, биологический ф-т МГУ, каф. вирусологии, 4 курс

Введение

Клеточная апоптотическая машина реагирует на разнообразные сигналы со стороны окружения и внутренних сенсоров, контролирующих целостность клетки. В случае, если клетка потеряла контакт с окружением или получила нерепарируемые внутренние повреждения, запускается соответствующая программа апоптоза. Апоптоз индуцируется также поступлением противоречивых сигналов от систем, управляющих клеточным циклом.

У млекопитающих существует дополнительный механизм, позволяющий организму направлять клетки в апоптоз, называемый инструктивным апоптозом. Суть его сводится к следующему: одна клетка посылает другой сигнал, говорящий о том, что последняя должна умереть.

Инструктивный апоптоз обеспечивает защиту иммунопривелегированных органов (глаза, семенники) от действия иммуноцитов, принимает участие в толерантности, преферической делеции активированных Т - клеток в конце иммунного ответа, цитотоксичности Т и NK - клеток в отношении опухолевых клеток и клеток, пораженных вирусами. Таким образом, инструктивный апоптоз совершенно необходим для нормальной работы иммунной системы.

Рецепторы смерти - ключевые молекулы инструктивного апоптоза

Ключевыми молекулами инструктивного апоптоза являются рецепторы смерти (death receptors). Рецепторы смерти передают внутрь клетки сигналы, поступающие в виде лигандов смерти (death ligands).

Рецепторы смерти принадлежат суперсемейству рецептора фактора некроза опухолей (TNFR) / рецептора фактора роста нервов (NGFR). Отличительной чертой членов этого суперсемейства является наличие экстраклеточного домена, содержащего повторы, богатые цистеином - CRD (cystein rich domain). CRD формирует поверхность, ответственную за взаимодействие с лигандом.

Белки суперсемейства TNFR / NGFR относят к рецепторам смерти по признаку наличия 70 - 80 аминокислотного цитоплазматического мотива, ответственного за белок-белковые взаимодействия и называемого доменом смерти (death domain). Домены смерти называются так потому, что с их помощью рецепторы взаимодействуют с клеточной апоптотической машиной.

Наиболее изученными рецепторами смерти являются CD95 (он же Apo1 и Fas) и рецептор фактора некроза опухолей - 1 (TNFR1, он же р55). К рецепторам смерти относятся также рецептор смерти - 3 (DR3, он же Apo3, WSL-1, TRAMP и LARD), рецептор смерти - 5 (DR5, он же Apo2, TRAIL-R2, TRICK2 и KILLER), рецепторы смерти 4 и 6 (DR4 и 6), птичий белок CAR1. р75 - рецептор фактора роста нервов - также содержит домен смерти.

За исключением фактора роста нервов, лиганды рецепторов смерти сходны между собой по структуре и принадлежат суперсемейству фактора некроза опухолей. Лигандом дла Fas является FasL (Apo2L), лигандами для TNFR1 - фактор некроза опухолей и лимфотоксин a, для рецепторов смерти 4 и 5 - TRAIL (Apo2L), для рецептора смерти 3 - TWEAK (Apo3L), для рецептора смерти 6 лиганд не известен.

Взаимодействие с лигандом и передача сигнала внутрь клетки

Лиганды рецепторов смерти представляют собой тримеры. Тример лиганда связывается с тремя молекулами рецептора, вызывая таким образом тримеризацию последнего (рис.1). Топология комплексов лиганд - рецептор сходна для всех рецепторов смерти, в то время как гомология аминокислотных последовательностей довольно низка. Таким образом, поверхности, ответственные за связывание лиганда отличаются друг от друга. В результате тримеризации рецептора происходит агрегация принадлежащих ему доменов смерти. С доменами смерти, подвергшимися агрегации, посредством собственных доменов смерти, связываются разнообразные адапторные белки. Эти белки осуществляют дальнейшую передачу сигнала внутрь клетки.

Не все адапторные белки принимают участие в индукции апоптоза, некоторые из них запускают сигнальные пути, не связанные с апоптозом и антиапоптотические.

Проапоптотические адапторные белки, вовлеченные в передачу сигнала от рецепторов смерти, содержат DED - death effector domain. DED относится к CARD (caspase recruitment domain) - группе доменов, привлекающих каспазы. CARD найдены в составе каспаз 2, 8, 9 и 10. Взаимодействие CARD, принадлежащего неактивному проферменту каспазы, с CARD, принадлежащим адапторному белку, вызывает автокаталитический процессинг предшественника, сопровождающийся появлением активной формы фермента.

Рис. 1. Общая схема передачи сигнала через рецепторы смерти

Далее...