Состояние иммунной системы детей больных раком щитовидной железы, получающих гормональное лечение и радиойодтерапию

Т.В. Воронцова, Е.Н. Шаврова, Э.А. Кучинская, С.В. Михайлюк, О.О. Янович, Е.П. Демидчик

Научно-исследовательский клинический институт радиационной медицины и эндокринологии, Минск, Беларусь

В начало...

Ключевые слова:

иммунный статус, рак щитовидной железы, радиойод, L-тироксин.

При лечении заболеваний щитовидной железы применяют L-тироксин. Так как период полураспада тироксина 6-8 дней, то суточная доза приобретает большое значение. Супрессивной дозой тироксина считается суточная доза, колеблющаяся от 100 до 200 мкг, в зависимости от индивидуальных характеристик пациента.

В последнее десятилетие стали появляться работы о негативном действии супрессивных доз тироксина на периферические органы. Наиболее изучены негативные эффекты супрессивных доз тироксина на кости и сердечно-сосудистую систему. Эффект супрессивных доз L-тироксина на кости и его возможная роль в патогенезе остеопороза, особенно у женщин в постменопаузном периоде, отмечается многими исследователями [9,12,15,16,18]. Bauer et al [6] обнаружили, что при лечении тироксином увеличивается риск переломов бедра, и что женщины, принимавшие тироксин в дозе 150 мкг и более, подвергаются большему риску, чем те, кто принимал по 100 мкг и менее.

Сердце также является органом-мишенью для тироидных гормонов. У пациентов с гипер- и гипотирозом отмечаются изменения сердечной функции. Супрессивная терапия тироксином может быть фактором риска для пациентов с сердечными заболеваниями. Высокие дозы тироксина могут стать причиной неблагоприятных эффектов, таких как усиление ночного и дневного сердечных ритмов, учащение предсердной экстрасистолы, гипертрофия левого желудочка и увеличение фракции систолического выброса крови [7,8].

Вторым, не менее важным методом лечения в послеоперационном периоде с целью снижения возникновения частоты рецидивов и увеличения продолжительности жизни больных раком щитовидной железы, является радиойодтерапия. При бесспорных достоинствах, радиойодтерапия имеет и недостатки. Ряд исследователей показали, что после применения радиойода степень риска вторичного рака существенно увеличивается [11]. Также зарегистрировано увеличение частоты возникновения опухолей слюнных желез, надпочечников, почек, мочевого пузыря, желудка и женских гениталий. Другие авторы отмечали ингибирование кроветворения у больных раком щитовидной железы, которым была введена высокая кумулятивная активность I 131 по поводу множественных метастазов в кости [10,14].

Известно, что у детей с данным заболеванием регистрируются существенные изменения со стороны иммунной системы, которые выражаются преимущественно в ингибиции Т-клеточного иммунитета. Как показали исследования, проведенные нами ранее [17], при радиационно-индуцированном раке щитовидной железы эти изменения носят более глубокий и устойчивый характер. Хорошо известно, что иммунная система находится в теснейшей взаимосвязи с эндокринной, а также реагирует на любые виды как внешнего, так и внутреннего облучения. Эти факты позволили нам сделать предположение, что применение супрессивных доз тироксина и проведение радиойодтерапии у детей и подростков после тотальной тироидэктомии может сопровождаться усугублением иммунодефицита, сформировавшегося вследствие воздействия радиационного облучения и развития рака щитовидной железы.

Материал и методы исследования.

Объектом исследования были 137 детей (83 девочки, 54 мальчика) в возрасте 8-15 лет (средний возраст на момент операции - 10,4 0,25 лет, средний возраст на момент аварии - 36,1 3 месяца). Всем детям была проведена тотальная тиреоидэктомия по поводу рака щитовидной железы (ЩЖ).

Для оценки иммунного статуса применяли ряд тестов, характеризующих Т- и В-системы иммунитета, неспецифическую резистентность: определяли относительное и абсолютное количество Т- и В-лимфоцитов, Т-активных (Такт) лимфоцитов в тесте розеткообразования (Е-РОК и ЕАС-РОК); уровни теофиллин-чувствительных (Ттч) и теофиллин-резистентных (Ттр) лимфоцитов, содержание комплемента. Данные методы описаны в работах Воробьева Е .М. и соавт. [2], Новикова Д.К. и соавт. [3,4].

Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) выявляли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Mancini [13]. Уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли методом преципитации в 3,5% растворе полиэтиленгликоля [3,4], лизоцима - по методу Бухарина О.В. и др. [1]. Аутоантитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ) и к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) выявляли радиоиммунным методом (наборы Medipan Diagnostica, Германия).

Результаты и обсуждение

Для определения воздействия на иммунную систему физиологических и супрессивных доз L-тироксина мы проанализировали иммунный статус в трех группах детей больных раком ЩЖ, получающих в постоперационный период L-тироксин в дозах: 1 группа - до 125 мкг (средняя суточная доза - 114,7 2,56мкг) - 23 человека; 2 группа - от 125 до 175 мкг (средняя суточная доза - 162,5 16мкг) - 63 человека; 3 группа - больше 175 мкг (средняя суточная доза - 213,1 5,3мкг) - 23 человека. Доза тироксина, принимаемая каждым больным, бралась из истории болезни.

Анализ иммунограмм не выявил существенных различий в состоянии Т-клеточного и гуморального иммунитета между изученными группами. Замечено лишь тенденция к увеличению содержания Т-лимфоцитов с супрессивной активностью, а также снижение уровня ЦИК и величин иммунорегуляторного индекса (отношение Ттр/Ттч) в группе детей, получающих максимальные супрессивные дозы L-тироксина. По нашему мнению, эти факты в какой-то мере отражают иммуносупрессивный эффект больших доз тироксина. С другой стороны, обращают на себя внимание уровни тиреотропного гормона (ТТГ) в этих трех группах детей, а именно: в 1-ой группе у детей, получающих терапевтическую (физиологическую) дозу L-тироксина согласно документации, средний уровень ТТГ составил 1,16 МЕ; во 2-ой группе (средняя суточная доза L-тироксина - 162,5 1,6 мкг) средний уровень ТТГ достиг 9,39 МЕ и в 3-ей группе детей, которые в среднем получали ежедневно по 213,1 мкг L-тироксина, уровень ТТГ составил 6,5 МЕ.

Таким образом, по среднегрупповым значениям ни в одной из анализируемых групп у детей не была достигнута супрессия ТТГ, что ставит под сомнение достоверность приема L-тироксина в указанных дозах. Это предположение подтверждается и анализом лабораторных данных, характеризующих как состояние иммунного, так и гормонального статуса у детей с различным состоянием супрессии ТТГ (табл. 1 и табл. 2). Всех детей, включенных в исследование, мы разделили на группы в зависимости от степени достигнутой супрессии, что позволило нам косвенно судить о реальном приеме тироксина. Так, у детей, где была достигнута супрессия ТТГ (< 0,3 МЕ), выявлено самое низкое относительное и абсолютное количество общих Т-лимфоцитов, которое существенно отличалось (р<0,01 и р<0,05 соответственно) от аналогичных показателей у детей третьей группы, уровень ТТГ у которых превышал норму. В этой же группе детей зарегистрировано и самое низкое содержание ЦИК (табл. 2), существенно отличающееся (р< 0,05) от уровня ЦИК у детей двух других групп. Средняя суточная доза L-тироксина у детей с достигнутой супрессией составила 157,8 6,7 мкг (ТТГ< 0,3МЕ); в то же время у детей двух других групп суточная доза L-тироксина практически не отличалась (162,8 5,3 и 167,8 5,6 соответственно), но уровни ТТГ у детей второй группы колебались от 0,3 до 4,5 МЕ, а у детей третьей группы превышали 4,5 МЕ, т.е. подавление синтеза ТТГ не произошло. Эти результаты подтверждают наше предположение о том, что часть детей нарушала схему приема L-тироксина в рекомендуемых дозах. Возможно также, что некоторые из них обладают резистентностью к экзогенному тироксину.

Таблица 1. Характеристика Т-клеточного иммунитета у детей в зависимости от уровня супрессии ТТГ
Показатели	Группы
	1	2	3
	ТТГ<0,3МЕ (n=27)	ТТГ 0,3-4,5МЕ (n=84)	ТТГ >4,5МЕ (n=26)
Т-лимфоциты, %	38,4 1,79*	38,9 1,02*	45,3 1,9
Т-лимфоциты, абс кл/мкл	766 60^	816 38	976 86
Ттр-лимфоциты, %	26,6 1,33	25,5 1,12	25,5 2,09
Ттр-лимфоциты, абс кл/мкл	556 60	534 32	564 80
Ттч-лимфоциты, %	10,9 1,53	11,1 3,2	10,2 1,45
Ттч-лимфоциты, абс кл/мкл	223 43	263 93	198 30
Такт-лимфоциты, %	19,8 1,69	20,3 1,22	22,0 2,5
Такт-лимфоциты, абс кл/мкл	386 44	407 28	491 76
Примечание. * - достоверность различий с группой 3, р<0,01 ^ - достоверность различий с группой 3, р<0,05

Таблица 2. Характеристика гуморального иммунитета у детей в зависимости от уровня супрессии
Показатели	Группы
	1	2	3
	ТТГ<0,3МЕ (n=27)	ТТГ 0,3-4,5МЕ (n=84)	ТТГ >4,5МЕ (n=26)
В-лимфоциты, %	15,13 1,02	13,99 0,63	17,01 1,92
В-лимфоциты, абс кл/мкл	300 32	292 18,87	409 76,87
Ig А, г/л	1,18 0,15	1,41 0,08	1,31 0,12
Ig М, г/л	0,93 0,08	1,29 0,09	1,08 0,09
Ig G, г/л	10,3 0,6	13,14 0,43	10,57 0,73
Лизоцим, мкг/мл	9,87 3,58	7,45 0,23	7,53 0,5
ЦИК, усл.ед.	96,0 8,22	127,0 10,99*	124,0 12,92*
Примечание. * - достоверность различий с группой 1, р<0,05

Далее...