Антибиотики: новые механизмы передачи резистентности

С.М. Навашин, Ю.О. Сазыкин

В начало...

Вопрос о причине стабильности генов резистентности к антибиотикам можно рассматривать, исходя также из предположения о дополнительной функции самого "конъюгационно-транспортного" устройства: оно, возможно в дополнение к основной функции - транспорту ДНК, функционирует еще как адгезин. При этом значение селективного давления антибиотиками должно снижаться.

Кроме того, установлено, что стабильность плазмид и конъюгативных транспозонов (в отсутствие селекции) повышается, если хозяин первоначально приобретенных генов резистентности подвергается субкультивированию при концентрациях антибиотиков, достаточно высоких для слабого селективного давления, но недостаточных для прекращения размножения клетки. Это способствует мутациям, закрепляющим новый генетический элемент в хозяине [1].

Наконец, вклад в поддержание стабильности антибиотикорезистентности - после прекращения селективного давления - может вносить и такое свойство конъюгативных элементов, как широкий круг хозяев. Исчезнув, например, из патогенов, антибиотикорезистентность задерживается на период отсутствия селективного давления в комменсалах человека или отдельных видах почвенной микрофлоры, если конъюгативные элементы там более закреплены. Из этого резерва гены резистентности легко черпаются патогенами в случае нового появления антибиотиков как селективных агентов (в концентрациях, обеспечивающих селекцию).

В настоящее время исследуются и другие возможные причины и пути стабилизации генно-транспортных элементов, ведущие к сохранению генов антибиотикорезистентности.

Таким образом, выясняется, во-первых, все большее разнообразие генно-транспортных элементов, в которые как частный случай могут быть включены и гены антибиотикорезистентности; во-вторых, выявляются новые пути и механизмы их взаимодействия. Барьеры между генно-транспортными элементами оказались не абсолютными. Способность к взаимодействию столь выражена, что селекция (или приспособляемость) должна была происходить задолго до антибиотической эры, созданной человеком.

Надо все-таки отметить, что пока еще мало известно о конкретных природных факторах, направленных на выработку у генно-транспортных элементов способности к взаимодействию, к формированию по сути единой системы, фрагменты которой стали известны лишь с недавнего времени, причем вначале они рассматривались изолированно и лишь постепенно находят свое место в общем построении.

В данном случае напрашивается аналогия с той областью биохимических исследований, которая была посвящена системе активного выброса противоопухолевых антибиотиков. Рассматриваемая вначале как специфическая система в специфических клетках, сейчас она принимается за своего рода надводную часть айсберга - часть общебиологической системы, защищающей в норме любые клетки от ксенобиотиков, и в данном конкретном случае лишь имеющей повышенную и потому замечаемую активность.

То обстоятельство, что стабильность резистентных генов в конъюгационных элементах скорее правило, чем исключение, позволяет утверждать, что предотвратить резистентность легче, чем остановить ее распространение и нивелировать. Высокие концентрации антибиотиков, в идеале быстро убивающие бактериальную клетку, более рациональны, поскольку "не оставляют шанса" генно-транспортным элементам адаптироваться к новым клеткам-хозяевам. Разумеется, это точка зрения лишь с эпидемиологической позиции.

Становятся более ясны механизмы, работающие на распространение резистентности в случае неконтролируемого применения антибиотиков: самолечения и недолечевания при этом и т.д.

Что касается получения дальнейшей информации о циркуляции генов резистентности в связи с разнообразными путями взаимодействия генно-транспортных элементов, то здесь справедливыми являются рекомендации расширить спектр тест-объектов, за счет большего внимания ко все еще мало изученным, по сравнению с кишечными бактериями, грамположительным патогенам, в том числе анаэробным, в частности к видам Bacteroides [1].

Требуют оценки предложения уделять внимание использованию антибиотиков косметологами, дантистами, фермерами, т.е. там, где может создаваться слабое селективное давление антибиотиков, способствующее повышению стабильности генно-транспортных элементов. Насущным является также целенаправленный поиск среди природных факторов новых видов селективного давления, косвенно способствующих распространению генов резистентности.

Предостережения клиницистов и генетиков, связанные с более глубоким сейчас пониманием трудностей борьбы с таким глобальным явлением, как антибиотикорезистентность, вполне понятны и своевременны. Тем не менее необходимо отметить следующее. История борьбы с антибиотикорезистентностью дает примеры возрождения "старых" структур или прототипов в лице новых близких структур [4]. Первое возрождение пенициллина произошло в начале 60-х годов с получением полусинтетических его производных, затем беталактамная структура неоднократно возвращалась в клинику в виде новых генераций цефалоспоринов, карбапенемов. Появление все новых бета-лактамаз и других инактивирующих антибиотики ферментов не может быть, образно выражаясь, "игрой в одни ворота".

Нет далее причин предполагать, что метициллинорезистентность - фатальное явление, хотя многое в нем еще непонятно. Цель - найти беталактамные структуры с высоким сродством к ПСБ2а, как нам кажется, для своей реализации требует только времени.

Ванкомицинорезистентность стала проблемой сравнительно недавно. Трансформации гликопептидов и созданию их производных, эффективных при замене D-аланина на D-лактат в муреине, - еще не уделялось сколько-нибудь большого внимания и потому нет причин предвидеть здесь только неудачи.

Приходится признать, что в свете новых фактов борьба с антибиотикорезистентностью путем организационных мероприятий - исключением на определенное время потребления того или иного антибиотика, не решается однозначно. Системы генного транспорта, их взаимодействие, зависимость стабильности генов резистентности от природных факторов, обусловливающих ко-селекцию, еще почти не изучены. Говорить о борьбе с антибиотикорезистентностью на уровне резистентного генотипа, прерывания горизонтального транспорта генов, поиска ингибиторов конъюгации, синтеза феромонов - можно пока лишь отвлеченно, имея, однако, при этом в виду уже много раз оправдавший себя популярный тезис о непредсказуемости науки.

Наконец, следует отметить, что работа поисковых лабораторий в последние годы все более переводится на специальные программы, исходя из принципа реализации в качестве модельных тест-систем именно тех ферментов и надмолекулярных структур, которые до сих пор еще не использовались для отбора биологически активных веществ.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N6, стр. 3-6.

ЛИТЕРАТУРА

2. Amyes S.G.B. 5th Western Pacific Congr. Chemother Infect Dis. Proceedings. Singapore 1996; 18-23.

3. Perdreau-Remington F. Ibid; 162-164.

4. Навашин С.М. Антибиотики и химиотер 1994; 39: 1: 3-10.