|
Г.А. Клясова, В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, Т.В. Толкачева, Е.М. Шулутко, Н.Д. Хорошко. Гематологический научный центр РАМН, Москва
В начало...
Меропенем был применен в лечении 14 случаев инфекционных осложнений у 11 больных, среди которых 8 - с острым миелоидным лейкозом в период цитостатической терапии, 1 - с хроническим миелолейкозом, 1 - с апластической анемией и 1 - с острой перемежающейся порфирией. В 11 (79%) случаях в момент назначения меропенема отмечалась критическая нейтропения (количество гранулоцитов менее 500 в 1 мкл). Препарат назначался в дозе 1 г с интервалом 8 часов в виде внутривенной инфузии в течение 4-41 дня (медиана длительности 11 дней). Излечение (нормализация температуры, ликвидация всех очагов воспаления) было отмечено в 9 из 14 случаев инфекционных осложнений, при этом из 8 случаев синегнойного сепсиса излечение достигнуто в 6. Элиминация грамотрицательных бактерий была в 8 из 10 посевов биологического материала. Токсические осложнения и электролитные нарушения на фоне применения препарата отсутствовали. Переносимость меропенема была хорошей.Ключевые слова:
Среди осложнений, наблюдаемых у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови в период нейтропении, инфекции регистрируются наиболее часто - примерно в 70% случаев [1-3]. Зачастую единственным симптомом имеющейся инфекции бывает лишь лихорадка. С этим связан общепринятый в лечении инфекционных осложнений периода нейтропении эмпирический подход, подразумевающий назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия без ожидания результатов бактериологического исследования.
Впервые подобная тактика лечения была предпринята в 1971 году Schimpff S.C. с соавт., которыми использовалось сочетание карбенициллина с гентамицином [4]. Эти антибиотики, активные прежде всего в отношении грамотрицательных бактерий, назначались незамедлительно при лихорадке в период миелотоксического агранулоцитоза. Подобное эмпирическое применение антибактериальных средств широкого спектра действия привело к снижению летальности от инфекции с 50-75 до 10% и менее [2- 4]. Такой успех, вероятнее всего, был обусловлен правильным выбором препаратов и своевременным их назначением. Выбор именно такого сочетания антибиотиков - карбенициллина с гентамицином объясняется тем, что в период 60-70-х годов у больных с нейтропенией преобладали инфекции, обусловленные грамотрицательными бактериями.
Последнее десятилетие характеризуется явным увеличением частоты инфицирования грамположительными кокками. Так, по данным EORTC (Европейское общество по изучению и лечению рака), частота бактериемий, вызванных грамположительными микроорганизмами, возросла с 29% в 1978 г. до 67% в 1993 г., а грамотрицательными - уменьшилась с 71 до 31% [5]. А по результатам итальянской группы исследователей (GIMEMA), грамположительные микроорганизмы в посевах крови были выявлены в 89% случаев, грамотрицательные - в 11% [6]. Но несмотря на явное преобладание инфекционных осложнений, обусловленных грамположительными патогенами, в период нейтропении препаратами первой очереди остаются антибиотики, обладающие большей активностью прежде всего в отношении грамотрицательных бактерий, поскольку вызванные ими инфекции стремительны в своем развитии и опасны возникновением эндотоксического шока. Более того, хотя грамотрицательные бактерии исследователями GIMEMA были выявлены лишь в 11% случаях, но среди них 77% составили штаммы синегнойной палочки, вызывающие крайне тяжело протекающий инфекционный процесс.
В настоящее время наиболее часто используемыми являются следующие схемы лечения: сочетание аминогликозидов с беталактамами (уреидо- и карбоксипенициллинами или цефалоспоринами III поколения); комбинации из двух беталактамных антибиотиков (уреидо- или карбоксипенициллины с цефалоспоринами III поколения); монотерапия беталактамным антибиотиком [2, 3, 5, 7-9]. При монотерапии используются антибиотики, обладающие выраженной активностью в отношении псевдомонад: цефалоспорины III и IV поколений, карбапенемы. Среди цефалоспоринов III поколения наиболее часто применяется цефтазидим, эффективность которого доказана во многих исследованиях [10- 14]. Так, имеется сообщение о рандомизированном многоцентровом исследовании, при котором частота положительных результатов лечения цефтазидимом была сопоставима с результатами терапии двумя антибиотиками (пиперациллин + тобрамицин) и составила соответственно 62,7 и 61,1% [10].
Антимикробная активность карбапенемов - имипенема и меропенема - не уступает цефтазидиму, а в отношении грамположительных бактерий и превосходит его. Спектр действия меропенема аналогичен спектру имипенема. Тем не менее меропенем в исследованиях in vitro проявляет большую активность, чем имипенем, в отношении бактерий семейства Enterobacteriaceae, в том числе и внутрибольничных штаммов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину. Меропенем активен в отношении псевдомонад, кроме Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia и имеет большую активность по сравнению с ими-пенемом в отношении Pseudomonas aeruginosa[15-21].
Проведены клинические, в том числе и многоцентровые, рандомизированные исследования, оценивающие сравнительную эффективность меропенема в лечении инфекций у больных с нейтропенией в качестве начальной эмпирической монотерапии по отношению к цефтазидиму [22, 23] или к сочетанию антибиотиков (цефтазидим + амикацин) [24]. Полученные результаты [22] при лечении меропенемом (3 г в сутки) 153 случаев лихорадки у 112 больных были сопоставимы с результатами применения цефтазидима (6 г в су-тки) в 151 случае у 109 пациентов. Общая эффективность меропенема и цефтазидима составила соответственно 44 и 41%; при лихорадке неясного генеза - 72 и 72%; при клинически доказанной инфекции - 60 и 46%. Большая эффективность, составившая 69%, была отмечена при использовании меропенема в лечении бактериемий, в то время как при терапии цефтазидимом положительные результаты составили лишь 37%. Среди выделенных микроорганизмов преобладали грамположительные бактерии (80%).
Сходные данные по эффективности применения меропенема и цефтазидима при нейтропенической лихорадке у 248 больных получены и другими авторами [23]. Положительный клинический эффект при лечении меропенемом составил 46,7%, цефтазидимом - 40,8%. Однако гораздо раньше необходимость в модификации терапии (отличия достоверные) возникала в группе больных, получавших цефтазидим.
При сравнительном изучении эффективности меропенема (у 483 больных) и сочетанного применения цефтазидима с амикацином (у 475 больных) [24] положительный результат был достигнут у 56% больных при лечении меропенемом и у 52% - при сочетанной терапии. Сроки нормализации температуры были короче при применении меропенема и составили 3 дня, при цефтазидиме - 5 дней. Большая эффективность при лечении меропенемом была отмечена у больных с бактериемией, вызванной грамотрицательными патогенами: 70% в сравнении с 54% при терапии двумя антибиотиками. Частота побочных эффектов выявлена у 4 и 6% больных соответственно. При лечении цефтазидимом с амикацином по сравнению с меропенемом чаще отмечалась нефротоксичность (соответственно в 6 и 1 случае) и гипокалиемия (соответственно в 8 и 2 случаях).
Приведенные исследования показывают возможность применения меропенема при эмпирическом назначении в качестве начальной монотерапии при лихорадке у больных с нейтропенией.
Как было указано ранее, меропенем может проявлять активность в отношении внутрибольничных штаммов микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам III поколения, благодаря высокой стабильности к действию бета-лактамаз бактерий [16, 20, 21]. Поэтому препарат может быть применен в лечении тех инфекций, которые не удается купировать традиционными антибиотиками. Оценить эффективность меропенема, а следовательно, и возможность его применения на последующих этапах эмпирической антибиотической терапии в случаях неэффективного использования сочетаний антибиотиков и стало целью исследования, проведенного в нашем Центре.
За период с мая 1996 по май 1997 года меропенем был применен в лечении 14 случаев инфекционных осложнений у 11 больных, из них у 8 с острым миелоидным лейкозом в период цитостатической терапии, у 1 с хроническим миелолейкозом, у 1 с апластической анемией и у 1 с острой перемежающейся порфирией (табл. 1).
| Таблица 1. Характеристика больных, получавших лечение меропенемом |
| Показатель |
Число случаев |
| Число больных |
11 |
| Возраст, медиана (годы) |
37 (16-62) |
| Пол (м/ж) |
8/3 |
| Нозологическая форма заболевания: |
| острый миелоидный лейкоз |
8 |
| апластическая анемия |
1 |
| хронический миелолейкоз |
1 |
| острая перемежающаяся порфирия |
1 |
| Нейтропения (число гранулоцитов <500 в 1 мкл) |
11 (79%) |
| Длительность нейтропении, медиана (дни) |
11 (6-30) |
В 11 (79%) случаях в момент назначения меропенема отмечалась критическая нейтропения (количество гранулоцитов менее 500 в 1 мкл), Медиана длительности нейтропении составила 11 дней (колебания от 6 до 30 дней).
Во всех случаях до назначения меропенема больным проводилась терапия сочетанием антибиотиков, не приведшая к положительной динамике. В 13 случаях больные были пролечены комбинацией цефалоспоринов III поколения (цефоперазон или цефтазидим) или карбенициллина с аминогликозидом (гентамицин); в 1 случае - комбинацией имипенема с ванкомицином. Длительность применения указанных сочетаний антибиотиков варьировала от 3 до 21 дней (медиана 9 дней).
Меропенем назначался в дозе 1,0 г с интервалом 8 часов в виде внутривенной инфузии (суточная доза 3 г). Медиана длительности лечения меропенемом во всех случаях инфекции составила 11 дней (разброс от 4-41), в группе больных с положительным результатом (излечение) - 19 дней (разброс от 8 до 41).
Двое пациентов получали препарат неоднократно: один - трижды, с интервалами в 115 и 148 дней, другой - дважды с перерывом 19 дней.
Основаниями для использования меропенема были: микробиологически доказанная инфекция - в 8 случаях, клинически доказанная инфекция - в 5, лихорадка неясного генеза - в 1 случае (табл. 2).
В 10 случаях был диагностирован сепсис. Клиническими проявлениями его были высокая лихорадка до 39-40?С, с потрясающими ознобами; в 9 из 10 случаев присутствовали очаги отсевов на коже, причем в 8 - картина их была идентичной, характерной для синегнойного сепсиса. На коже были выявлены инфильтраты (1- 2-3) темно-красного цвета, размерами от 2 до 4 см, в центре которых определялся участок некроза черного цвета. Образования приподнимались над уровнем кожи, пальпация их была болезненной. В 4 из этих 8 случаев, синегнойный сепсис был подтвержден бактериологически: P.aeruginosa были выделены из крови у 1 больного, у 1 - из очага отсева, у 1 - одновременно из очага отсева, бронхоальвеолярной жидкости (P.aeruginosa + Acinetobacter) и гайморовых пазух; у 1 - из бронхоальвеолярной жидкости. Эти случаи отнесены к бактериологически доказанной инфекции, остальные 4 - к клинически доказанной инфекции. В посевах крови были выявлены монокультуры штаммов грамотрицательных бактерий, у одного больного - E.coli, у другого - P.aeruginosa.
Штаммы P.aeruginosa, кроме вышеуказанных, выделены: у 1 больного с пневмонией - из бронхоальвеолярной жидкости, у 1 пациента с гидраденитом - из раны, у 1 с ангиной - с поверхности миндалин. Таким образом, P.aeruginosa выделена в 8 субстратах, E.coli - в 1, ассоциация бактерий (P.aeruginosa + Acinetobacter) - в 1.
| Таблица 2. Основания для назначения меропенема |
| Показатель |
Число случаев |
| Микробиологически доказанная инфекция: |
8 |
| -с бактериемией (E.coli - 1, P.aeruginosa - 1) |
2 |
| -без бактериемии (пневмония - 1, гидраденит - 1, ангина - 1, сепсис, септикопиемические инфильтраты на коже - 3) |
6 |
| Kлинически доказанная инфекция (сепсис, септикопиемические инфильтраты на коже) |
5 |
| Лихорадка неясного генеза |
1 |
При терапии меропенемом излечение (нормализация температуры, ликвидация всех очагов воспаления) было отмечено в 9 (64%) из 14 случаев (табл. 3). Нормализация температуры в первые 72 часа наблюдалась в 6 (67%) из 9 случаев. Из 8 случаев синегнойного сепсиса (доказанного и предполагаемого) излечение было достигнуто в 6 (75%). У одного пациента с синегнойным сепсисом меропенем был использован после неэффективного лечения имипенемом с ванкомицином. В этом случае монотерапия меропенемом привела к излечению.
Элиминация грамотрицательных бактерий была в 8 (80%) из 10 посевов биологического материала. Суперинфекция, вероятно, микотическая, отмечалась у 2 больных. У этих пациентов повышение температуры было на 4-й и 15-й день лечения меропенемом. Присоединение амфотерицина B к лечению привело к нормализации температуры и в дальнейшем к выздоровлению.
| Таблица 3. Результаты лечения меропенемом |
| Результаты лечения |
Число случаев |
| Излечение (всего) |
9/14 |
| -при микробиологически доказанной инфекции |
6/8 |
| -при клинически доказанной инфекции |
3/5 |
| Отсутствие эффекта (всего) |
5/14 |
| -при микробиологически доказанной инфекции |
2/8 |
| -при клинически доказанной инфекции |
2/5 |
| -при лихорадке неясного генеза |
1 |
| Летальность (от инфекции) |
1 |
| Назначение иных антимикробных препаратов |
4 |
Эффекта не было получено в 5 (36%) случаях. Один больной умер (аутопсии не проводилось), в 4 случаях были назначены другие антибиотики ввиду отсутствия положительной динамики при лечении меропенемом (длительность лечения меропенемом 4-7 дней).
При применении других антибиотиков у 2 больных получено излечение (у одного пациента использовались: азлоциллин + амикацин + метронидазол + ванкомицин + амфотерицин B, у другого - азлоциллин + амикацин + ампициллин/сульбактам + амфотерицин B), 2 пациентов умерли. Один умер на 7-й день лечения (получаемые препараты: цефтазидим + амикацин + амфотерицин B + флуконазол), другой - на 13-й день (получаемые препараты: цефтазидим + амикацин + карбенициллин + амфотерицин B). Причина смерти - сепсис.
Токсические осложнения на фоне применения препарата отсутствовали. Электролитных нарушений отмечено не было. Переносимость препарата была хорошей.
Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о весьма высокой эффективности меропенема, применяемого в монотерапии тяжелых инфекционных осложнений у больных с нейтропенией, и возможности его использования в тех случаях, когда назначаемые стандартно сочетания антибиотиков не оказывают эффекта. Учитывая высокую эффективность препарата при синегнойном сепсисе (излечение в 6 из 8 случаев), меропенем следует считать средством первоочередного выбора для лечения этой крайне тяжелой инфекции.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N1, стр. 28-31.
1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г., Кучер Р.А. Тер арх 1992; 7: 4-15.
2. Huges W.T., Armstrong D., Bodey G.P. et al. J Infect Dis 1990; 161: 381-396.
3. Pizzo P.A., Mayers J., Freifeld A.G., Walsh T. Cancer: Principles, Practice of Oncology/4th ed. Philadelfia 1993; 2292-2337.
4. Schimpff S.C., Satterlee W., Young V.M., Serpick A. N Engl J Med 1971; 284: 1061-1065.
5. The EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ann Intern Med 1993; 119: 584-593.
6. Menichetti F., Martino P., Bucaneve G. et al. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2041-2063.
7. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Тер арх 1994; 10: 89-95.
8. Favero A., Bucaneve G., Menichetti F. Scand J Infect 1995; Suppl 96: 34-37
9. Schimpff S.C. Supportive Care Cancer 1993; 1: 5-18.
10. De Pauw B.E., Deresinski S.C., Feld R. et al. Ann Intern Med 1994; 120: 10: 834-844.
11. De Pauw B.E., Kauw F., Muytjens H. et al. J Antimicrob Chemother 1983; 12: 93-99.
12. De Pauw B.E., Williams K., Neeff J. et al. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28: 824-828.
13. Novakova I., Donnely J., De Pauw B. Scand J Infect Dis 1990; 22: 705-711.
14. Rolston K.V., Berkey P., Bodey G.P. et al. Arch Intern Med 1992; 152: 283-291.
15. С.В. Яковлев, В.П. Яковлев. Вест интенс тер 1996; 2-3: 34-42.
16. Edwards J.K. J Antimicrob Chemother 1995; 36: 1-19.
17. Jones R.N., Barry A.L., Thornsberry C. Ibid 1989; 24: 9-31. 18. Kayser F.H., Morenzoni G., Strassle A., Hadorn K. Ibid 101-113. 19. King A., Boothman C., Phillips I. Ibid 31-47.
20. Schito G.C., Sanna A., Chezzi et al. Ibid 57-73.
21. Voutsinas D., Mavroudis Th., Avlamis A., Giamarellou H. Ibid 143-149. 22. Meropenem Study Group of Leuven, London & Nijmegen Ibid 1995; 36: 185-200.
23. De Pauw B., Donnely P., Boogaerts M.A. et al. Abstract 1693 32nd ICAAC October 11-14 Anaheim, California 1992;.
24. Cometta A., Calandra T., Gaya H. et al. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1108-1115.
Написать комментарий
|
