|
С.В. Сидоренко Редакционные статьи
В начало...
Признание зависимости формирования и распространения среди микроорганизмов устойчивости к антибиотикам от применения этих препаратов в медицине и ветеринарии давно стало трюизмом, без которого обходится только редкая статья по проблеме химиотерапии. Эта закономерность вполне согласуется с теорией эволюции и надежно подтверждается более чем 50-летней практикой применения антибактериальных препаратов. Основными генетическими механизмами формирования резистентности являются селекция мутаций в структурных генах мишеней действия антибиотиков (например, в генах ДНК-гиразы - мишени действия хинолонов), либо приобретение детерминант резистентности с подвижными генетическими элементами от других видов микроорганизмов. В последнем случае, как правило, удается показать предсуществование таких детерминант на ранних стадиях эволюции микроорганизмов, хотя их первичные функции могут быть предметом обсуждения (гены бета-лактамаз и аминогликозидмодифицирующих ферментов).
Обычно резистентность у клинически значимых микроорганизмов впервые выявляется в госпитальных условиях, а затем рано или поздно наблюдают ее распространение и среди микроорганизмов, циркулирующих в популяции людей вне стационаров (распространение устойчивости к пенициллину среди стафилококков). Известны случаи, когда селекция устойчивых микроорганизмов происходит у сельскохозяйственных животных на фоне применения антибиотиков как пищевых добавок. В качестве наиболее свежего примера можно привести появление в Европе ванкомицинорезистентных энтерококков вследствие применения гликопептидных антибиотиков в сельском хозяйстве.
Логическим следствием признания описанной закономерности является вывод о возможности ограничения распространения устойчивости к антибиотикам при уменьшении их селективного прессинга. Однако этот вывод не находит столь широкого практического подтверждения, как факт распространения устойчивости на фоне применения антибиотиков. Вполне очевидно, что простая с теоретической точки зрения задача ограничения применения антибиотиков на практике решается далеко не просто. Причем подходы к ее решению будут различаться в зависимости от того, что является целью: снижение уровня резистентности среди микроорганизмов - возбудителей госпитальных или внебольничных инфекций.
В обоих случаях необходимо сократить потребление антибиотиков, к которым сформировалась устойчивость, и найти равную им по эффективности замену. При этом в первом случае сложность связана с тем, что возбудители нозокомиальных инфекций, как правило, характеризуются множественной устойчивостью к препаратам разных классов, и выработать эффективные схемы лечения не всегда легко даже по экономическим соображениям, тем не менее объем мероприятий ограничивается одним учреждением. В случае же внебольничных инфекций речь идет, как правило, об устойчивости микроорганизмов к одной группе антибиотиков, однако ограничительные мероприятия должны охватывать значительные географические территории.
В связи со значительной сложностью практической реализации программ целенаправленной антибиотической политики анализ хорошо документированных случаев их практического применения представляет значительную ценность. Такой опыт представлен в двух недавних публикациях. Одна из них посвящена контролю распространения резистентности среди возбудителей внебольничных инфекций (Streptococcus pyogenes) в масштабе государства, другая описывает успешный опыт борьбы с распространением антибиотикорезистентности среди возбудителей госпитальных инфекций (Klebsiella pneumoniae).
Лечение внебольничных стрептококковых инфекций не является серьезной проблемой, поскольку бета-гемолитические стрептококки группы А до настоящего времени сохраняют универсальную чувствительность к пенициллину. Однако в ряде ситуаций лечение стрептококкового тонзиллита или инфекций кожи макролидными антибиотиками предпочтительнее. При этом, в отличие от пенициллина, устойчивость к макролидным антибиотикам среди стрептококков распространяется достаточно быстро.
Известны два механизма устойчивости стрептококков к макролидным антибиотикам. Первый из них заключается в метилировании 23 S рибосомальной РНК, что, вероятно, приводит к конформационным изменениям рибосомы и снижению аффинности антибиотика к участку его связывания с 50 S субъединицей бактериальной рибосомы. Гены (ermAM, ermTR) фермента метилазы, катализирующего эту реакцию, локализованы на плазмиде. При устойчивости стрептококков, опосредованной метилированием, наблюдают полную перекрестную резистентность ко всем макролидам, линкозамидам и стрептограмину В (MLSB-фенотип). Вторым механизмом является активное выведение антибиотиков из бактериальной клетки (efflux). В последнем случае наблюдают устойчивость к 14- и 15-членным макролидам при сохранении чувствительности к 16-членным и линкозамидам.
Факты, свидетельствующие в пользу возможности снижения частоты резистентности к макролидам среди стрептококков, известны давно. Так, в Японии в 70-80-х годах наблюдали выраженное снижение частоты резистентности стрептококков к эритромицину (от 61,8 до 1- 3%) после сокращения потребления антибиотика от 170 до 65-85 тонн в год [1]. Однако эти данные некоторые авторы рассматривают как недостаточно убедительные, поскольку объем исследований был сравнительно ограниченным, значительная часть штаммов была получена из стационаров, что не отражает частоту распространения резистентности среди населения в целом, не удается также полностью исключить влияния на распространение резистентности других факторов. В этой связи значительный интерес представляет анализ результатов реализации в Финляндии национальной программы по контролю уровня резистентности S.pyogenes к макролидным антибиотикам [2].
Основанием для разработки и реализации программы послужили данные об увеличении частоты резистентности к макролидам среди стрептококков группы А от 5% в 1988-1989 гг. до 13% в 1990 г. Обнаруженный феномен связывали с увеличением в 80-х годах потребления макролидных антибиотиков более чем в 3 раза [3]. Основной организационной мерой, направленной на снижение уровня резистентности к макролидам, была разработка национальных рекомендаций по ограничению использования этих антибиотиков при лечении инфекций дыхательных путей и мягких тканей. Взамен макролидов было рекомендовано более широкое применение антибиотиков других классов, прежде всего беталактамов.
Значительное внимание было уделено разъяснению практическим врачам, назначающим антибиотики, сути проблемы формирования и распространения резистентности среди стрептококков. Осуществление образовательных программ среди специалистов сопровождалось акциями в средствах массовой информации, направленными на привлечение внимания общественности к вопросам резистентности. Конечный эффект от проведения перечисленных мероприятий выразился в сокращении потребления макролидов и снижении уровня резистентности к ним среди стрептококков. Однако анализ хронологии в динамике потребления макролидных антибиотиков и частоте резистентности к ним засуживает особого внимания.
С 1976 по 1979 гг. потребление эритромицина в Финляндии колебалось на уровне 1 суточной дозы на 1000 человек в год. С 1980 г. началось увеличение потребления этого антибиотика. Максимум потребления эритромицина был отмечен в 1988 г. (3 суточные дозы на 1000 человек). Затем без видимых причин к 1991 г. потребление эритромицина снизилось до 2,4 суточных доз. Дальнейшее снижение потребления эритромицина (до 1,38 суточных доз на 1000 человек в 1992 г.) авторы связывают с началом реализации ограничительной программы.
Однако динамика частоты устойчивости к эритромицину существенно отставала от динамики частоты его применения. Так, упомянутый выше заметный прирост частоты устойчивости к эритромицину от 5 до 13% произошел в период с 1988 по 1990 гг., то есть на фоне снижения потребления антибиотика! Более того, частота устойчивости нарастала до 1993 г (максимум), несмотря на продолжавшееся снижение потребления эритромицина.
В период наблюдения в Финляндии произошли изменения в структуре потребления макролидных антибиотиков. Если до 1991 г. на рынке был доступен только эритромицин, то после этого срока появились рокситромицин, азитромицин и кларитромицин. Соответственно с 1991 г. на фоне продолжавшегося снижения потребления эритромицина начали регистрировать существенное повышение потребления новых макролидов. В результате в 1995 г. было отмечено повышение общего объема потребления макролидов до 1,74 суточных доз (напомним, что минимум составлял 1,28 суточных доз). Однако, несмотря на некоторое повышение объема потребления макролидов, частота резистентности к ним продолжала снижаться до 1996 г. (окончание периода наблюдения).
Какие же уроки можно извлечь из публикации?
1.Прежде всего, вероятно, существует прямая зависимость распространения резистентности среди стрептококков группы А к макролидам от объема потребления этих антибиотиков.
2.Реакция популяции стрептококков (повышение или снижение частоты резистентности) на соответствующее изменение объема потребления макролидных антибиотиков запаздывает на 2-3 года.
3.Вероятно, существует некий критический уровень потребления макролидных антибиотиков (их селективного прессинга), после превышения которого происходит изменение в частоте распространения устойчивости среди стрептококков.
Общим выводом является то, что контроль над распространением среди микроорганизмов резистентности к антибиотикам в больших географических регионах возможен не только теоретически, но и практически.
Далее...
Написать комментарий
| 
