Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

В начало...

Таким образом, если этиологическим агентом инфекции является оксациллиночувствительный стафилококк, то выработка рекомендаций по лечению не вызывает особых затруднений, в случае же выявления MRS задача существенно осложняется.

Первые сообщения о выделении Staphylococcus aureus, устойчивого к метициллину, появились в 1961 г. [14, 15]. Оказалось также, что устойчивые к метициллину штаммы стафилококков обладают перекрестной резистентностью ко всем известным беталактамным антибиотикам. Было установлено, что резистентность к метициллину не связана с гидролизом антибиотика, в течение длительного времени ее механизм оставался неясным.

Механизм устойчивости MRS к беталактамным антибиотикам был расшифрован после обнаружения у этих микроорганизмов дополнительного фермента (пенициллинсвязывающего белка - ПСБ [16]), участвующего в синтезе пептидогликана - основного компонента микробной стенки. Этот белок, кодируемый геном mecA [17], получил название ПСБ2а. Для ПСБ2а характерна пониженная способность связываться с беталактамными антибиотиками, чем и объясняется устойчивость MRS к указанным препаратам. При подавлении беталактамами чувствительных ПСБ синтез пептидогликана микроорганизмами продолжается в результате сохранения активности ПСБ2а.

С практической точки зрения важно подчеркнуть следующий факт: устойчивость MRS к беталактамным антибиотикам не является абсолютной, определенное связывание этих препаратов с ПСБ2а все-таки происходит, а следовательно, наблюдается и частичная ингибиция функции белка. Существенным является и то, что эта способность выражена у отдельных препаратов в различной степени, известны экспериментальные беталактамы, обладающие выраженной способностью подавлять функцию ПСБ2а [18]. Для MRS характерен также феномен гетерорезистентности к оксациллину [19]. На практике гетерорезистентные MRS-штаммы могут подавляться концентрациями цефалоспоринов ниже пограничных, что требует, с формальной точки зрения, их оценки как чувствительных. Однако клиническая практика свидетельствует, что при инфекциях, вызываемых MRS, беталактамы намного менее эффективны, чем при инфекциях, вызываемых чувствительными штаммами [20, 21]. Именно этот факт побудил наиболее авторитетные микробиологические и химиотерапевтические сообщества рекомендовать интерпретировать устойчивость к оксациллину как признак клинической резистентности таких микроорганизмов ко всем беталактамам [1, 22, 23].

Более детально вопросы генетики и биохимии резистентности стафилококков рассмотрены в обзоре [24].

Распространение MRS в различных регионах земного шара подвержено значительным колебаниям. Так, если в Южной Европе частота выделения MRS превосходит 30%, то в Северной Европе она составляет менее 2%, в целом устойчивость к оксациллину больше распространена среди CNS, чем среди SA [25]. В свете этого наблюдения определенный интерес представляют выявленные в данном исследовании различия в частоте выделения MRS между Москвой и Санкт-Петербургом (33,4 и 4,1% соответственно). Однозначного вывода на основании полученных данных сделать нельзя, так как сравнивали различное количество учреждений различного профиля. Очевидно, что необходимы более масштабные многолетние наблюдения.

К крайне неблагоприятным тенденциям в распространении MRS следует отнести их обнаружение во внегоспитальных условиях [26].

Основные проблемы лечения инфекций, вызываемых MRS, связаны с ограниченными возможностями в выборе эффективных антибиотиков. Трудности обусловлены высокой частотой ассоциации устойчивости к беталактамам и антибиотикам других групп. Так, по нашим данным, частота ассоциированной устойчивости среди MRS к макролидам - линкозамидам, тетрациклинам, гентамицину (как маркеру устойчивости ко всем аминогликозидам), хлорамфениколу превышает 40-80%, что делает применение перечисленных препаратов в клинической практике весьма проблематичным. Несколько реже среди SA, резистентных к оксациллину, отмечали устойчивость к триметоприм/сульфаметоксазолу (5%), но его применение при тяжелых госпитальных инфекциях (к каковым относятся инфекции, вызываемые MRS) малооправдано.

В работе приведены данные о существенных различиях в фенотипической экспрессии резистентности стафилококков к аминогликозидам. Так, с формальной точки зрения при резистентности к гентамицину 74-81% MRS устойчивыми к амикацину являются лишь 4-7% штаммов. Однако, как было показано выше, расчет на клиническую эффективность этого антибиотика необоснован.

С появлением в медицинской практике хинолонов связывали определенные надежды как на препараты, эффективные при инфекциях, вызываемых MRS, однако опыт показал, что через 4-5 лет после начала их применения частота приобретенной резистентности к ним может возрастать от 9 до 80% [27]. Из представленных в работе данных следует, что среди изученных микроорганизмов частота резистентности к ципрофлоксацину уже достигла вполне значимых величин (28-36%) и есть все основания ожидать ее дальнейшего повышения.

Аналогичная ситуация складывается с фузидином и рифампицином. Так, при общем невысоком уровне устойчивости к фузидину (0% для SA и 10% для CNS) в тех стационарах, где препарат применялся достаточно широко, уровень резистентности достигает 17-67%. Невысокий уровень устойчивости к рифампицину (14% резистентных штаммов) связан с его ограниченным применением, так как известно, что устойчивость к антибиотику формируется достаточно быстро даже в процессе лечения конкретных пациентов.

Единственным препаратом, сохраняющим практически универсальную активность в отношении MRS, является ванкомицин. Среди исследованных в данной работе штаммов устойчивости к ванкомицину выявлено не было. Однако перспективу формирования в будущем устойчивости у стафилококков к гликопептидным антибиотикам нельзя оценивать оптимистично. В последние годы отмечают появление стафилококков, устойчивых к тейкопланину (второму по распространению в медицинской практике гликопептидному антибиотику). Такие штаммы встречаются среди S.epidermidis, S.haemolyticus и S.hominis

[28]. Снижение чувствительности к тейкопланину отмечено и среди S.aureus [29]. Имеется сообщение о выделении из крови больных двух штаммов S.epidermidis, устойчивых к оксациллину и обладавших также пониженной чувствительностью к ванкомицину (МПК 8-16 мкг/мл [30].

Механизмы резистентности к гликопептидным антибиотикам изучены недостаточно. Возможность переноса детерминант резистентности к гликопептидам от энтерококков к стафилококкам в лабораторных условиях и широкое распространение устойчивости среди энтерококков в ряде регионов Земного шара также подтверждают вероятность развития у стафилококков высокого уровня устойчивости к ванкомицину [31]. Однако недостаточно благоприятные перспективы на будущее не снижают ценность гликопептидных антибиотиков как средств выбора для лечения инфекций, вызываемых MRS, в настоящее время.

Изложенные факты обосновывают перечень антибиотиков для оценки чувствительности стафилококков, ориентированный на практические нужды. В него могут входить: оксациллин, один из макролидов, триметоприм/сульфаметоксазол, тетрациклин, один из фторхинолонов, рифампицин, фузидин, ванкомицин (более целесообразно проведение прямой детекции продукции бета-лактамаз, чем оценка чувствительности к бензилпенициллину или ампициллину). Такой выбор позволит прогнозировать эффективность терапии стафилококковой инфекции беталактамными антибиотиками, предложить альтернативу беталактамам при их непереносимости пациентом и рекомендовать эффективный препарат в случае наличия оксациллинорезистентности.

Вполне очевидно, что селекция и распространение микроорганизмов (в том числе и стафилококков), резистентных к антибиотикам, может происходить только на фоне их применения. Так, селекция MRS и их распространение происходят на фоне массивного применения беталактамных препаратов в современной клинической практике. Селекция энтерококков, устойчивых к гликопептидам, происходит на фоне их использования в профилактических целях в некоторых стационарах и в ветеринарии. Вероятно, и появление стафилококков, устойчивых к ванкомицину, является лишь вопросом времени. Следовательно, время жизни гликопептидных антибиотиков как эффективных антистафилококковых средств во многом зависит от их разумного применения.

Уведомление: представленное исследование выполнено при финансовой поддержке компании "Eli Lilly".

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N7, стр. 15-25.

ЛИТЕРАТУРА

2. Neumeister B., Kastner S., Conrad S. et al. Characterization of coagulase-negative staphylococci causing nosocomial infections in preterm infants. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14: 10: 856-863.

3. Skov R., Gottschau A., Skinhoj P. et al. Staphylococcus aureus bacteremia: A 14-year nationwide study in hemotological patients with malignant disease or agranulocytosis. Scand J Infect Dis 1995; 27: 6: 563-568.

4. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A. A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 8: 1211-1233.

5. Hamilton-Miller J.M., Ramsay J. Stability of cephaloridine and cephalothin to staphylococcal penicillinase. J Gen Microbiol 1967; 49: 491-501.

6. Zygmunt D.J., Stratton C.W., Kernodle D.S. Characterization of four beta-lactamases produced by Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 440-445.

7. Lacey R.W. Antibiotic resistance in Staphylococcus aureus and streptococci. Br Med Bull 1984; 40: 77-83.

8. Leclerq R., Courvalin P. Bacterial resistance to macrolide, lincosamide and streptogramin antibiotics by target modification. Antimicrob Agent Chemother 1991; 35: 1267-1272.

9. Courvalin P. Transfer of antibiotic resistance genes between grampositive and gramnegative bacteria. Ibid 1994; 38: 1447-1451.

10. Weisblum B. Inducible resistance to macrolides, lincosamides and streptogramin B antibiotics: the resistance phenotype, its biological diversity, and structural elements that regulate expression. A review. J Antimicrob Chemother 1985; 16: Suppl A: 63-69.

11. Ounissi H., Derlot E., Carlier C., Courvalin P. Gene homogeneity for aminoglycoside-modifying enzymes in grampositive cocci. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 2164-2168.

12. Courvalin P. Interpretative reading of antimicrobial susceptibility tests. ASM News 1992; 58: 7: 368-375.

13. Thornsberry C. Susceptibility of clinical bacterial isolates to ciprofloxacin in the United States 1992. Tennessee 1992; 27.

14. Barber M. Methicillin-resistant staphylococci. Clin Pathol 1961; 14: 385-393.

15. Jevons M.P. "Celbelin"-resistant staphylococci. Br Med J 1961; 1: 124-125.

16. Hartman B.M., Tomasz A. Low-affinity penicillin binding protein associated with beta-lactam resistance in Staphylococcus aureus. J Bacteriol 1984; 158: 513-516.

17. Beck W., Berger-Bachi B., Kayzer F.H. Additional DNA in methicillin-resistant Staphylococcus aureus and molecular cloning of mec-specific DNA. Ibid 1986; 165: 373-378.

18. Hanaki H., Akagi H., Masaru Y. et al. TOC-39, a novel parenteral broad spectrum cephalosporin with excellent activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 5: 1120-1126.

19. Tomasz A., Nachman S., Leaf H. Stable classes of phenotypic expression in methicillin-resistant clinical isolates of staphylococci. Ibid1991; 35: 124-129.

20. Acar J.R., Courvalin P. Chabert Y.A. Methicillin-resistant staphylococcemia: bacteriological failure of treatment with cephalosporins. Ibid 1970; 10: 280-285.

21. Klimek J.J., Marsik F.J., Bartlet R.C. et al. Clinical, epidemiologic, and bacteriologic observations of an outbreak of methicillin-resistant Stapylococcus aureus in large community hospital. Am J Med 1076; 61: 340-345.

22. Antibiorgam Committee of the French Society for Microbiology. Statement Pathol Biol 1994; 42: 8: I-VIII.

23. Working party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. A guide to sensitivity testing. J Antimicrob Chemother 1991; 27: Suppl D.

24. Сидоренко С.В. Метициллинoрезистентные стафилококки. Антибиотики и химиотер 1995; 11-12: 57-69.

25. Voss A., Doebbeling B.N. The worldwide prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Intern J Antimicrob Agents 1995; 5: 2: 101-106.

26. Moreno F., Crisp C., Jorgensen J.H., Patterson J.E. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a community organism. Clinical Infectious Diseases 1995; 21: 5: 1308-1312.

27. Scheel O., Lyon D.J., Rosdahl V.T. et al. In vitro susceptibility of isolates of methicillin resistant Staphylococcus aureus in 1988-1993. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 2: 243-251.

28. Cercenado E., Garcialeoni M.E., Diaz M.D. et al. Emergence of teicoplanin-resistant coagulase negative staphylococci. J Clin Microbiol 1996; 34: 7: 1765-1768.

29. Mainardi J.L., Shlaes D.M., Goering R.V. et al. Decreased teicoplanin susceptibility of methicillin resistant strains of Staphylococcus aureus. J Inf Dis 1995; 171: 6: 1646-1650.

30. Johnston J., Honea N., Van de Weghe M. et al. Emerging vancomycin resistance in staphylococci detected by MicroScan. Dried overnight panels. 36th ICAAC. New Orleans, Louisiana 1996; Abstr LB14.

31. Swartz M.N. Hospital-acquired infections: diseases with increasingly limited therapies. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 2420-2427.