|
В.П. Яковлев Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва
В начало...
Ранее [1, 3, 4] было показано, что фармакокинетическая интерференция широко распространена и встречается при взаимодействии различных групп препаратов (антибиотики, сульфаниламиды, диуретики, антикоагулянты, сердечные гликозиды и др.) на разных этапах их циркуляции в организме (всасывание, метаболизм, экскреция и др.).
При внедрении в клиническую практику антибактериальных препаратов группы фторхинолонов были выявлены некоторые фармакокинетические и фармакодинамические особенности при их совместном применении с препаратами других фармакологических групп [2, 5, 10, 12, 25, 41, 50, 70]. Установленные изменения в фармакокинетике препаратов при комбинированном применении в ряде случаев могут иметь большое клиническое значение, отражаясь на результатах лечения.
В предыдущей публикации [6] рассматривались вопросы фармакокинетического взаимодействия между фторхинолонами и метилксантинами - теофиллином и кофеином, которое наблюдается на этапе их биотрансформации в организме.
В настоящей работе обобщаются исследования по фармакокинетической интерференции между фторхинолонами и другими лекарственными средствами, наблюдающейся на разных этапах их циркуляции в организме.
Взаимодействие фторхинолонов и других лекарственных средств на этапе их всасывания в желудочно-кишечном тракте
Изменения во всасывании фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта могут наблюдаться при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих влияние на моторику желудка и кишечника, изменяющих рН содержимого желудка или образующих с хинолонами нерастворимые комплексы.
Препараты, содержащие ионы алюминия и магния
Исследования, проведенные с антацидами, содержащими ионы алюминия и магния, показали их выраженное влияние на всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта. При этом степень выраженности изменений во всасывании была неоднозначной для разных препаратов.
Установлено [22], что при применении антацидного препарата маалокс наблюдается снижение величины Смакс ципрофлоксацина в крови с 7,4 до 0,7 мг/л и экскреции неизмененного препарата с мочой - с 24 до 2%; относительная биодоступность составила 9,5%. Было показано [43], что антацид, принятый за 5-10 мин, 2 и 4 ч до приема ципрофлоксацина, существенно снижал всасывание последнего: относительная биодоступность составляла при этом соответственно 15, 23 и 70%: прием антацида за 6 ч до и через 2 ч после приема ципрофлоксацина не влиял на всасывание хинолона. У больных, получающих перитонеальный диализ, концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови после применения антацида составляли 14-50% по сравнению с концентрациями, полученными без антацида; одновременно отмечено снижение на 67-92% максимальных концентраций ципрофлоксацина в диализате [18].
Применение антацида снижало максимальные концентрации офлоксацина в крови с 1,97 до 1,1 мг/л, увеличивало время их достижения с 1 до 2 ч, снижало величину AUC с 15,43 до 9,56 мг/лЧч и уменьшало его экскрецию с мочой с 85,6 до 42% [66, 67]. Относительная биодоступность офлоксацина при применении антацида составила 30% [12, 20]. Всасывание офлоксацина нарушалось в тех случаях, когда он применялся одновременно с антацидом или через 2 ч после приема последнего; прием антацида за 24 ч до или через 2 ч после приема офлоксацина не влиял на биодоступность последнего [15].
Маалокс снижал величину Смакс норфлоксацина в крови с 1,64 до 0,08 мг/л, а экскрецию препарата с мочой - с 33,4 до 2,8%; относительная биодоступность норфлоксацина составила 9% [44]. Отмечалось [44, 45], что при одновременном применении антацида биодоступность норфлоксацина составляла 2-9%, а при приеме антацида через 2 ч после применения хинолона - 76-77,6%.
Маалокс снижал показатели AUC и Смакс в крови ломефлоксацина и увеличивал Тмакс и Т1/2, при этом наиболее выраженный эффект (снижение первых двух показателей соответственно на 20 и 25%) наблюдался при приеме хинолона через 2 ч после антацида. При приеме маалокса за 4 ч до ломефлоксацина отмечалось только статистически значимое снижение показателя AUC с 32,34 до 29,14 мг/л*ч, а остальные фармакокинетические параметры не менялись. При приеме антацида через 2 ч после ломефлоксацина отмечалось только снижение показателя AUC [16].
При применении антацида наблюдалось снижение Смакс в крови темафлоксацина на 44,6%, AUC - на 39,8%, экскреции с мочой - на 46%; почечный клиренс увеличивался на 20%, а Тмакс - не менялся [19].
Биодоступность эноксацина существенно снижалась при приеме антацида за 30 мин (27%) или за 2 ч (52%) перед приемом хинолона; прием антацида за 8 ч до или через 2 ч после эноксацина не влиял на биодоступность хинолона [20].
Маалокс существенно снижал всасывание спарфлоксацина: уменьшались показатели Смакс и AUC; отмечалась тенденция к увеличению показателя Смакс, а величина Т1/2 не менялась [38].
Антацид оказывал влияние на всасывание спарфлоксацина при приеме за 2 ч до или после приема фторхинолонов; при приеме маалокса через 4 ч после спарфлоксацина биодоступность последнего не менялась [78].
Указывается на снижение относительной биодоступности (69%) флероксацина при приеме с антацидом [12].
На основании проведенных исследований делается заключение, что при необходимости совместного применения фторхинолонов и антацидных препаратов, их прием следует разделить временным интервалом не менее 2 ч [41].
Имеются работы, в которых изучалось влияние сукралфата (цитопротекторного препарата, содержащего плохо абсорбируемый комплекс гидроокиси алюминия и октасульфата сахарозы) на всасывание принятых внутрь фторхинолонов. Показано, что сукралфат в ряде случаев существенно снижает всасывание этих препаратов.
Отмечается, что одновременное применение сукралфата (2 г) снижает относительную биодоступность ципрофлоксацина до 13,0-1,0% и ниже; в случае приема препарата через 2 и 6 ч после сукралфата биодоступность повышалась до 80 и 93% [12]. На существенное снижение биодоступности ципрофлоксацина (до 4,2%) в присутствии сукралфата указывают и другие авторы [25]. При приеме 1 г сукралфата одновременно или за 2 ч до применения ципрофлоксацина существенно изменялись фармакокинетические показатели хинолона (Смакс, AUC, экскреция с мочой), а относительная биодоступность составляла соответственно 1,8 и 56,6% [48].
После приема сукралфата максимальные концентрации офлоксацина в крови снизились с 1,97 до 0,59 мг/л, время их достижения увеличилось с 1 до 3 ч, величина AUC уменьшилась с 15,43 до 5,79 мг/л*ч, а экскреция с мочой снизилась с 85,6 до 37,8% [66, 67].
Сукралфат при приеме внутрь в дозе 1 г за 2 ч до приема 400 мг ломефлоксацина снижал показатель AUC хинолона с 29,52 до 22,22 мг/л*ч, Смакс - с 3,66 до 2,55 мг/л, увеличивал Тмакс с 1,32 до 2,32 ч и Т1/2 - с 7,9 до 8,9 ч [42].
Биодоступность норфлоксацина при одновременном приеме сукралфата составляла 2,2%, а при приеме через 2 ч - 58,2% [45]. Другие авторы [25] также указывают на низкую биодоступность норфлоксацина (1,8%) при одновременном приеме сукралфата.
Сукралфат оказывал влияние на всасывание других фторхинолонов: наблюдалось примерно на 25% снижение показателей AUC и Т1/2 флероксацина, а Тмакс увеличивалось с 1,7 до 2,5 ч [35]; биодоступность эноксацина снижалась до 12% [25].
Делается заключение, что при одновременном применении фторхинолонов и сукралфата также необходим разрыв во времени между их приемом не менее 2 ч [41].
На всасывание фторхинолонов оказывали тормозящее влияние и другие лекарственные средства, содержащие алюминий или магний. Так, прием гидроокиси алюминия приводил к снижению всасывания флероксацина: снижению максимальных концентраций в крови, уменьшению экскреции с мочой неизмененного препарата и его метаболитов - деметильного производного и N-оксида [63]. При одновременном применении геля гидроокиси алюминия наблюдалось снижение Смакс спарфлоксацина с 0,94 до 0,61 мг/л, AUC - с 17,2 до 12,8 мг/л*ч, экскреции с мочой - с 10,2 до 7,8% [62]. Отмечено снижение экскреции с мочой норфлоксацина при одновременном приеме 10 мл гидроокиси алюминия или 20 мл гидроокиси магния [8]. Одновременное применение геля гидроокиси алюминия приводило к существенному снижению показателя AUC и 8-часовой экскреции с мочой ломефлоксацина [76].
При сравнительном исследовании влияния геля гидроокиси алюминия на фармакокинетические параметры девяти фторхинолонов было установлено (табл. 1), что их биодоступность снижается в разной степени: например, AUC левофлоксацина снизилась с 9,29 до 5,11 мг/л*ч, а AUC ципрофлоксацина - уменьшилась в значительно большей степени - с 6,35 до 0,76 мг/мл*ч. Авторы [64,65] на основании изменения показателей AUC и Смакс при приеме геля гидроокиси алюминия разделили фторхинолоны на 3 группы. В первую группу вошли левофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин и спарфлоксацин, при применении которых с алюминием величина AUC оставалась на уровне выше 50% по сравнению с их изолированным применением; эти препараты в наименьшей степени взаимодействовали с алюминием. Показатель AUC эноксацина при применении с алюминием снижался менее, чем на 30% от исходного уровня, а величина Смакс оставалась выше 0,2 мг/л, что указывает на умеренное взаимодействие двух препаратов. Выраженное взаимодействие отмечалось при применении алюминия с норфлоксацином, тосуфлоксацином и ципрофлоксацином: величина AUC снижалась более, чем на 30% исходного уровня, а показатель Смакс уменьшался на 0,2 мг/л и ниже.
| Таблица 1. Влияние геля гидроокиси алюминия (А) на фармакокинетические параметры фторхинолонов [64] |
| Препараты |
Доза, мг |
Смакс, мг/л |
Тмакс, ч |
Т1/2, ч |
AUC, мг/л*ч |
Экскреция с мочой, % |
| Левофлоксацин |
100 |
1,8 |
0,8 |
6,4 |
9,3 |
74,4 |
| Левофлоксацин+А |
100, 1000 |
0,6 |
1,5 |
7,1 |
5,1 |
53,3 |
| Офлоксацин |
200 |
3,2 |
1,1 |
5,1 |
23,8 |
87,0 |
| Офлоксацин+А |
200, 1000 |
1,3 |
2,4 |
6,0 |
12,4 |
55,7 |
| Ломефлоксацин |
200 |
2,2 |
1,1 |
3,9 |
13,5 |
68,8 |
| Ломефлоксацин+А |
200, 1000 |
1,0 |
2,0 |
4,6 |
8,8 |
43,7 |
| Флероксацин |
200 |
2,4 |
0,8 |
10,9 |
32,6 |
67,2 |
| Флероксацин+А |
200, 1000 |
1,8 |
1,3 |
10,2 |
27,0 |
60,3 |
| Спарфлоксацин |
200 |
0,9 |
5,3 |
14,7 |
21,1 |
12,5 |
| Спарфлоксацин+А |
200, 1000 |
0,7 |
4,0 |
14,0 |
13,7 |
9,4 |
| Эноксацин |
200 |
2,3 |
0,8 |
3,9 |
11,4 |
59,4 |
| Эноксацин+А |
200, 1000 |
0,5 |
1,6 |
- |
1,8 |
21,6 |
| Норфлоксацин |
200 |
1,5 |
1,2 |
2,9 |
6,7 |
40,2 |
| Норфлоксацин+А |
200, 1000 |
< 0,1 |
- |
- |
0,2 |
4,6 |
| Тосуфлоксацин |
150 |
0,3 |
1,3 |
3,3 |
2,4 |
14,0 |
| Тосуфлоксацин+А |
150, 1000 |
0,1 |
3,5 |
6,9 |
0,7 |
5,5 |
| Ципрофлоксацин |
200 |
1,3 |
1,3 |
2,4 |
6,4 |
48,0 |
| Ципрофлоксацин+А |
200, 1000 |
0,2 |
2,1 |
2,0 |
0,8 |
6,3 |
Далее...
Написать комментарий
|
