|
В.П. Яковлев Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва
В начало...
(Продолжение)
Препараты, содержащие ионы других металлов
Кроме препаратов, содержащих ионы алюминия и магния, на всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта могут влиять другие ионы металлов.
При одновременном однократном приеме 30 мл пептобисмола (субсалицилат висмута) и ципрофлоксацина (500 мг) наблюдалось снижение Смакс хинолона в крови на 31% (с 3,8 до 2,9 мг/л), AUC - на 19% (с 16,7 до 14,0 мг/л*ч), но время достижения максимума в крови не изменялось [60]. Прием 30 мл субсалицилата висмута не влиял на экскрецию с мочой норфлоксацина [8].
Титралак, содержащий карбонат кальция, снижал всасывание норфлоксацина: относительная биодоступность при приеме через 5 минут после титралака составила 37,9-42,5%, а экскреция с мочой снизилась с 33,6 до 13,4% [45]. Другой препарат, содержащий карбонат кальция, снижал биодоступность ципрофлоксацина на 40% [50].
Отмечено влияние солей железа и цинка на всасывание фторхинолонов.
В эксперименте на крысах показано, что при введении животным сульфата железа величина всасывания спарфлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина и норфлоксацина составляла соответственно 65, 47, 55 и 3% от уровня при изолированном применении фторхинолонов [27].
При исследовании у здоровых людей было установлено, что после приема 525 мг сульфата железа Смакс норфлоксацина снизилась на 82%, AUC - на 51%, экскреция с мочой - на 78%; для спарфлоксацина эти показатели снизились соответственно на 46, 28 и 27% [27]. При приеме сульфата железа относительная биодоступность ципрофлоксацина составила 52%, а офлоксацина - 64% [12]. При длительном применении сульфата железа всасывание ципрофлоксацина снижалось на 65% [51]. При применении глюконата железа снижение биодоступности ципрофлоксацина было на 1/3 больше (36%), чем при использовании равных доз сульфата железа (52%) [28]. Прием 300 мг сульфата железа снижал экскрецию с мочой норфлоксацина [8].
При длительном применении комплекса витаминов с цинком всасывание ципрофлоксацина снижалось на 24% [51]. Сульфат цинка снижал экскрецию с мочой норфлоксацина [8].
Сводные данные по влиянию препаратов, содержащих различные ионы металлов, на всасывание из желудочно-кишечного тракта фторхинолонов представлены в табл. 2.
| Таблица 2. Сводные данные в влиянии катионов на всасывание фторхинолонов [70, в модификации] |
| Kатионы |
Фторхинолоны |
Интервал (часы) между применением катионов и фторхинолонов |
Величина снижения AUC и Cмакс фторхинолонов, % |
| Алюминий, Магний |
Ципрофлоксацин |
<1 |
>75 |
| 2* |
>75 |
| 4* |
25-50 |
| >4 |
<25 |
| Эноксацин |
<1 |
51-75 |
| 2* |
25-50 |
| >2 |
<25 |
| Флероксацин |
<2 |
<25 |
| Ломефлоксацин |
<2 |
51-75 |
| Норфлоксацин |
<2 |
>75 |
| 2* |
<25 |
| Офлоксацин |
<1 |
25-50 |
| Пефлоксацин |
<2 |
51-75 |
| Руфлоксацин |
<2 |
25-50 |
| Спарфлоксацин |
<2 |
25-50 |
| Темафлоксацин |
<2 |
51-75 |
| Алюминий |
Левофлоксацин |
<1 |
51-75 |
| Офлоксацин |
<1 |
50 |
| Ломефлоксацин |
<1 |
50 |
| Флероксацин |
<1 |
<25 |
| Спарфлоксацин |
<1 |
25-50 |
| Эноксацин |
<1 |
>75 |
| Норфлоксацин |
<1 |
>75 |
| Тосуфлоксацин |
<1 |
51-75 |
| Ципрофлоксацин |
<1 |
>75 |
| Сукралфат (Алюминий) |
Ципрофлоксацин |
<1 |
51-75 |
| Ломефлоксацин |
2 |
25-50 |
| Норфлоксацин |
<1 |
>75 |
| 2* |
51-75 |
| Kальций |
Ципрофлоксацин |
<1 |
25-50 |
| Норфлоксацин |
<1 |
51-75 |
| Железо |
Ципрофлоксацин |
<1 |
25-50 |
| Офлоксацин |
<1 |
25-50 |
| Норфлоксацин |
<1 |
51-82 |
| Спарфлоксацин |
<1 |
28-46 |
| Цинк |
Ципрофлоксацин |
<1 |
<25 |
| Висмут |
Ципрофлоксацин |
<1 |
<25 |
Примечание. * - катионы применялись до или после приема фторхинолона в указанное время.
Обсуждая взаимодействие препаратов, содержащих различные ионы металлов, с фторхинолонами отмечается, что в этом процессе могут участвовать различные механизмы [12, 41, 57-59, 70]. Повышение рН содержимого желудка может увеличивать или пролонгировать всасывание, влияя на растворение препарата и нарушая равновесие между ионизированными (хуже всасывающимися) и неионизированными (лучше всасывающимися) формами. Препараты могут увеличивать время опорожнения желудка, снижая тем самым Смакс и увеличивая Тмакс. Основным механизмом взаимодействия считается образование хелатных комплексов между 3-карбоксил- и 4-оксо-функциональными группами молекулы хинолонов и катионами металлов (алюминия, магния и др.). Образующийся комплекс между молекулой хинолонов и катионами металлов нерастворим, в результате чего всасывание хинолонов снижается. Снижение всасывания фторхинолонов может также быть результатом адсорбции их молекулы на нерастворенных частицах антацида. Различная степень снижения всасывания фторхинолонов под влиянием катионов металлов может объясняться их неодинаковым сродством друг к другу.
Другие лекарственные средства
Другие лекарственные средства также могут оказывать влияние на всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта, изменяя рН среды, увеличивая или снижая сокращения желудка или образуя нерастворимые комплексы с хинолонами.
В исследованиях с антимускариновыми препаратами (скополамином, бутилбромидом и метоклопрамидом), соответственно задерживающим или ускоряющим опорожнение желудка, было показано, что при их внутривенном применении происходит изменение всасывания принятого внутрь ципрофлоксацина - время достижения максимальных концентраций в крови составляло 86 и 30 мин по сравнению с 45 мин при применении плацебо [79].
Применение антихолинергического препарата пирензепина, снижающего моторику желудка и скорость его опорожнения, вызывало пролонгацию времени всасывания офлоксацина и ципрофлоксацина [23].
У хирургических больных исследовали влияние двух препаратов, применяемых для премедикации - тамазепама и папаверетума (обычно применяется с атропином) на всасывание ципрофлоксацина. Показано, что тамазепам не влиял на всасывание ципрофлоксацина. Папаверетум (изолированно или в сочетании с антихолиноретиком) резко тормозил всасывание ципрофлоксацина: концентрации в крови были ниже, чем в контроле, Смакс составляли 1,3 и 1,15 мг/л (в контроле - 3,22 мг/л), Тмакс - 0,75 и 1,25 часа (1,5 ч), AUC - 10,56 и 13,68 мг/л*ч (21,33 мг/л*ч), Т1/2 - 2 и 8,25 ч (3,5 ч) [39].
Применение антагонистов Н2 рецепторов повышает рН желудка от 2,0 до 6,0. Растворимость фторхинолонов при этих значениях рН существенно снижается [70]. Изучение одного из препаратов этого класса - ранитидина на всасывание эноксацина показало [20], что относительная биодоступность хинолона снижается на 40% при применении за 2 ч до ранитидина; авторы объясняют этот эффект вызываемым ранитидином увеличением рН желудочного сока, и соответствующим снижением растворимости эноксацина (в опытах in vitro показано, что растворимость зависит от величины рН желудочного содержимого) и уменьшением его всасывания. Вместе с тем не отмечено влияния ранитидина на всасывание других фторхинолонов. Так, прием внутрь ранитидина по 150 мг 3 раза (последний прием за 1 ч до приема хинолона) не влиял на параметры всасывания ципрофлоксацина, офлоксацина и флероксацина [12, 23]. При приеме ранитидина (200 мг) за 2 ч до приема ципрофлоксацина также не отмечалось изменений всасывания последнего [43]. Ранитидин не влиял на биодоступность ломефлоксацина [41]. Введенный внутривенно ранитидин (50 мг) за 1 ч до приема внутрь ломефлоксацина не влиял на его фармакокинетику [42].
В клинических исследованиях было показано, что применение циметидина вызывает увеличение показателей AUC пефлоксацина с 49 до 69 мг/л*ч и Т1/2 с 10,3 до 15,3 ч, а также снижение общего клиренса с 151 до 110 мл/мин [71]. Циметидин (внутрь по 400 мг 2 раза в день в течение 8 дней) оказывал влияние на фармакокинетику флероксацина (однократно внутривенно 400 мг): существенно увеличивались показатели AUC (с 48,7 до 60,9 мг/л*ч) и Т1/2 (с 11,7 до 15,5 ч) и снижался общий клиренс (с 143,3 до 115,9 мл/мин). Эти изменения объясняются снижением внепочечного клиренса (с 63 до 43 мл/мин), так как почечный клиренс изменялся несущественно. Другие фармакокинетические параметры флероксацина, включая экскрецию препарата с мочой, не менялись, за исключением более выраженной почечной экскреции метаболита флероксацина - N-оксида (с 4,4 до 5,4%) [52, 53, 77]. Циметидин оказывал небольшой эффект на метаболизм темафлоксацина: всасывание хинолона не менялось, общий, почечный и внепочечный клиренсы снижались на 19%, а Т1/2 и AUC - увеличивались [69, 70].
Наряду с этим не выявлено влияния циметидина (2-дневное применение по 400 мг 3 раза в день) на фармакокинетические параметры (Смакс,Т1/2, AUC, экскреция с мочой, метаболизм) спарфлоксацина [21]. Циметидин не влиял на фармакокинетику ципрофлоксацина [79] и офлоксацина [66].
Принимая во внимание сообщения о появлении у ряда больных судорог при одновременном использовании фторхинолонов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств [24], были проведены исследования по взаимодействию эноксацина и противовоспалительного препарата - фенбуфена и его активного метаболита - фелбинаковой кислоты. Показано, что при одновременном применении эноксацина (5 мг/кг) и фенбуфена (10 мг/кг) наблюдалось увеличение показателя Т1/2 эноксацина в крови на 20%, а также некоторое снижение его связывания сывороточными белками in vitro и in vivo; другие фармакокинетические параметры хинолона не менялись. Эноксацин не влиял на показатели фармакокинетики и сывороточное связывание фенбуфена и его метаболита [40]. Применение нестероидного противовоспалительного препарата - кетопрофена в течение 3-х дней не влияло на фармакокинетику офлоксацина у людей [14].
Имеются работы, в которых изучалось взаимодействие фторхинолонов с некоторыми другими препаратами, однако существенных изменений в фармакокинетике лекарственных средств не наблюдали.
Прием 1 г активированного угля не влиял на фармакокинетику ципрофлоксацина - относительная биодоступность составляла 90% [75]. 4-дневный прием омепразола (по 20 мг) не влиял на фармакокинетические показатели принятых однократно внутрь ципрофлоксацина и ломефлоксацина [72]. Не выявлено взаимодействия между темафлоксацином и стероидными контрацептивными препаратами для приема внутрь [46]. Панкреатические энзимы не влияли на всасывание ципрофлоксацина [36, 55]. Отмечено повышение максимальных концентраций норфлоксацина в сыворотке крови и одновременно увеличение в 1,4-3,5 раза концентраций в мокроте у больных после его применения с S-карбокси-метилцистеином [37].
Указывается на возможность снижения всасывания хинолонов у больных, получающих энтеральное питание [54].
Далее...
Написать комментарий
|
