|
Навашин П.С. Редакционные статьи
В начало...
(Окончание)
В число полимеров клеточной стенки грибов входит линейный гомополимер, состоящий из  -(1,4)связанных остатков N-ацетилглюкозамина. Полимеризация хитина катализируется несколькими хитин-синтазами, функции которых на биохимическом уровне близки, на физиологическом - отличаются [1]. Ингибиторами хитинсинтаз являются антибиотики группы полиоксинов, неополиоксинов и никкомицинов - аналоги УДФ-N-ацетилглюкозамина. Степень сродства отдельных хитинсинтаз к тем или иным антибиотикам указанной группы различна. Хотя полиоксины применяются в сельском хозяйстве - для борьбы с грибковыми поражениями риса, в медицине их использование затруднено из-за плохого проникновения в клетки патогенных грибов. Пептиды тканевых жидкостей конкурируют с ними за их переносчик - дипептидпермеазу.
Для роста и размножения грибной клетки существенным, применительно к хитину, ферментом является хитиназа (гидролизующая этот полимер) - также потенциально возможная мишень для антифунгальных агентов.
Глюкан
Под глюканом клеточной стенки грибов подразумеваются гомополимеры из глюкозы - скрученные нити из -(1,3) связанных ее остатков и боковые цепи с -(1, 6) связями.
Синтез глюкана происходит с участием нескольких ферментов, в том числе регуляторных, обеспечивающих связь между образованием полимера и клеточным циклом. С подавлением -(1,3)-глюкансинтазы связана антифунгальная активность природных структур - папулакандинов, эхинокандинов и полусинтетических производных эхинокандинов - пневмокандинов.
Папулакандины являются жирнокислотными производными (1,4)-галактозилглюкозы; эхинокандиныи пневмокандины - жирнокислотными производными циклических гексапептидов. Они высокогидрофобны. В настоящее время получены более водорастворимые и с улучшенными фармакологическими свойствами аналоги эхинокандинов и пневмокандинов, обладающие активностью in vitro и in vivo против видов Candida, Pneumocystis carinii и других грибов [1, 2].
Маннопротеины
Местом приложения антифунгальных агентов могут быть ферменты синтеза маннопротеинов клеточной стенки. Это доказывается антифунгальными свойствами таких природных структур, как бензонафтаценовые хиноны, конъюгированные с D-аминокислотой и боковой дисахаридной цепью (бенаномицины и прадимицины). Свободная карбоксильная группа их молекулы реагирует с сахаридной частью маннопротеинов, находящейся на поверхности клетки. Показана эффективность прадимицинов на моделях кандидоза, криптококкоза, аспергиллеза.
Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
К числу системно применяемых антифунгальных агентов относится 5-фторцитозин. С помощью цитозинпермеазы 5-фторцитозин переносится в грибную клетку, где дезаминируется в 5-фторурацил, который фосфорилируется, включается в РНК, нарушая считывание генетического кода на стадии трансляции. Второй путь воздействия 5-фторурацила - подавление тимидилатсинтазы и - биосинтеза ДНК. Возможность системного применения 5-фторцитозина обусловлена отсутствием у млекопитающих цитозиндезаминазы [1].
Частое возникновение резистентности к 5-фтор-цитозину в процессе терапии обусловливает необходимость его использования в комбинациях с другими противогрибковыми препаратами.
Различия между 70 S рибосомами прокариот и 80 S рибосомами цитоплазмы клеток млекопитающих сделали возможным применение в медицинской практике аминогликозидов, тетрациклинов, макролидов. Между системами белкового синтеза грибов и высших эукариот различия не столь принципиальны, однако у грибов обнаружен фактор элонгации полипептидной цепи - EF-3, которого нет у млекопитающих. EF-3 ассоциирован с 40 S рибосомной субъединицей, широко распространен у грибов - от Candida albicans до Pneumocystis carinii, необходим для их жизнедеятельности. Поиск его ингибиторов как антифунгальных веществ оправдан.
Возможными мишенями для антифунгальных агентов могут рассматриваться ферменты котрансляционной и посттрансляционной модификации белков у грибов. К таким ферментам относится, в частности, протеин N-миристоилтрансфераза, катализирующая перенос жирной кислоты из СоА на аминотерминальный остаток глицина. Свойства аналогичных ферментов грибных клеток и клеток млекопитающих различны.
У грибов обнаружены ферменты посттрансляционной модификации белков, не имеющие аналогов в клетках млекопитающих [1].
В качестве возможных мишеней могут быть также ДНК-топоизомеразы I и II у грибов. Эти ферменты определяют топологическое состояние ДНК в клетке, участвуя в репликации, транскрипции, процессах репарации, сегрегации хромосом.
Высокой активностью пентамидина против Pneumocystis подтверждается, что целесообразен поиск антифунгальных агентов, мишенью которых являются ДНК.
Возможность создания новых антифунгальных агентов в ряду ингибиторов метаболизма фолата оправдана исходя из эффективности триметоприм/сульфаметоксазола при лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.
Избирательной антифунгальной активностью обладают и некоторые аналоги аминокислот: циспентацин, воздействующий на транспорт аминокислот в клетку, R-331 - ингибитор гомосериндегидрогеназы, которая не найдена в животных клетках; азоксибациллин, подавляющий биосинтез серусодержащих аминокислот. Интерес как мишени представляют некоторые ферменты, включенные в синтез полиаминов [1].
Перечисленным далеко не исчерпывается перечень направлений целенаправленного поиска антифунгальных агентов, пригодных для системного применения.
По мере расширения перечня антифунгальных агентов растет интерес к их комбинированному применению. Этому способствует и учащение случаев резистентности к 5-фторцитозину и азолам. Синергизм комбинации 5-фторцитозин+амфотерицин В (например, при лечении криптококкозов) принято объяснять усилением проникновения в клетки 5-фторцитозина, исходя из механизма действия амфотерицина В. Предложены комбинации амфотерицина В с триазолами, тройная комбинация - амфотерицин В + 5-фтор-цитозин + флуконазол, комбинации азолов с 5-фтор-цитозином [2]. Подчеркивается, что эффективность комбинации в значительной степени зависит от вида возбудителя инфекции, ее локализации и т.д.
Обсуждается и все более привлекает внимание стратегическая проблема комбинации антифунгальных агентов с иммуностимуляторами.
В заключение следует отметить, что предклинические и клинические испытания проходят в настоящее время не менее десяти препаратов, относящихся к азолам, аллиламинам, эхинокандинам, пневмокандинам, никкомицинам, а также производным некоторых пептидов [2].
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N8, стр. 3-6.
1. Georgopapadakou N.N., Welsch T.T. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2: 279-291.
2. Young L.S. 5th Proc West Pacific Congr Chemother Infect Dis. Singapore 1996; 54-58.
3. Brajtburg J., Gruda I., Kobayashi G.S. In: Recent Progress in Antifungal Chemotherapy/H. Yamaguchi, G.S. Kobayashi, H. Takahashi, eds. Marcel Dekker Inc 1990; 65-76.
4. Georgiev V.St. Ibid; 11-23.
5. Van den Bossche H., Marichal P. Ibid; 25-40.
6. Ryder N.S. Ibid; 41-51.
Написать комментарий
|
