|
Навашин С.М. Редакционная статья
В начало...
I. Макролиды и факторы вирулентности микроорганизмов
Макролиды, являясь ингибиторами синтеза белка, связываются с 50 S субъединицами бактериальной рибосомы, что приводит к нарушению транслокации пептидил тРНК от акцепторного сайта к донорному (элонгация). Спектр действия макролидов включает грамположительные аэробные (стафилококки, стрептококки, коринебактерии и др.) и анаэробные (клостридии, сибиреязвенные палочки, пептококки и др.) микроорганизмы. Кроме того, к этой группе антибиотиков чувствителен ряд грамотрицательных микроорганизмов: Campylobacter spp., Legionella spp., Helicobacter pylori, Haemophilus spp., Pasteurella spp. Кишечные микроорганизмы - E.coli, Salmonella spp. обладают природной устойчивостью к макролидам, обусловленной структурой внешней мембраны бактериальной оболочки, препятствующей проникновению антибиотика в цитоплазму.
Природные и полусинтетические макролиды широко используются в медицине, особенно при заболеваниях верхних и нижних отделов дыхательных путей, при лечении раневой инфекции; полусинтетические макролиды - при инфекциях, вызываемых внутриклеточными паразитами.
Применительно к макролидам классический постулат химиотерапии о необходимости достижения концентраций антибиотика в крови, значительно превышающих значения его МПК, нуждается в современной интерпретации. В частности, выраженный клинический эффект макролидов на фоне концентраций ниже значений МПК в крови, тканях и органах обусловлен не прямым антимикробным действием, а влиянием их на различные факторы вирулентности микроба и иммунитета макроорганизма, препятствующие способности патогена реализовать развитие инфекции. Накопление макролидов в лейкоцитах может стимулировать усиление факторов клеточного иммунитета.
Установлено, что макролиды в субингибиторных концентрациях оказывают воздействие на следующие факторы патогена, определяющие течение инфекции: - адгезию на эпителиальных клетках; - образование бактериальных токсинов; - образование экзоэнзимов; - подвижность бактерий; - чувствительность к бактерицидному действию крови; - состояние ультраструктуры бактериальных клеток.
Ниже кратко рассматриваются эти аспекты. Начальной стадией в патогенезе инфекционного процесса является адгезия патогена к клеткам макроорганизма. Антибиотик, в зависимости от концентрации, способствует адгезии микробов на эпителиальных клетках слизистой или подавляет ее. Адгезия микроорганизмов осуществляется за счет фимбрий и пилей, которые проникают через слизистую и соединяются со своими специфическими рецепторами. Грамположительные микроорганизмы обладают особым механизмом связывания с поверхностными компонентами клеточной оболочки, распознающим адгезивные молекулы.
На различных тест-микроорганизмах было показано, что кларитромицин, эритромицин, азитромицин, спирамицин и тилозин снижают адгезирующую способность клеток за счет действия на адгезию, образование пилей и фимбрий. Снижает степень связываемости с фибронектином эритромицин, мидекамицин, рокитамицин, азитромицин и кларитромицин. Эритромицин и азитромицин снижают образование альгината, пиоцианина, экстрацеллюлярных токсинов. Отмечено снижение образования экзотоксина А под воздействием эритромицина, азитромицина, рокситромицина и рокитамицина. Уменьшение активности гемолизина наблюдается под воздействием азитромицина, кларитромицина и рокситромицина. Большая часть макролидов снижает образование экзоэнзимов, таких как фосфолипаза С, эластаза, протеаза, лецитиназа, ДНКаза, лейкоцидин, коагулаза.
При действии эритромицина и азитромицина снижается подвижность жгутиков бактерий, нарушается их образование. Электронно-микроскопически установлено, что макролиды поражают нормальную структуру клеток микроорганизмов. Изменения при воздействии макролидов структуры белков и липополисахаридов бактериальной клетки повышают ее чувствительность к факторам сыворотки крови, в частности комплемента.
Общим в механизме действия макролидов на факторы вирулентности бактерий является воздействие на экспрессию белков (внутриклеточных и экстрацеллюлярных продуктов), так как макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Высказывается предположение, что в субингибиторных концентрациях антибиотики этой группы замедляют рост микроорганизмов до уровня, который является критическим для экспрессии факторов вирулентности. В настоящее время имеется достаточно данных для утверждения, что макролиды в субингибиторных концентрациях обладают прямым действием на белковые (белковоподобные) факторы вирулентности клетки.
Существенное место в эффекте макролидов занимает их воздействие на процесс клеточного иммунитета и, в частности, фагоцитоз, задача которого помочь макроорганизму различными путями препятствовать развитию инфекционного процесса. Лейкоциты (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) способны накапливать макролиды внутри лизосом из внеклеточной среды; доставлять их из интактных тканей или из сосудистого русла к очагу воспаления и выделять антибиотики из клеток в концентрациях, достигающих значений МПК или субингибиторных. Итог взаимодействия клеточных механизмов защиты и макролидов зависит от множества реагирующих факторов. Та часть бактериальной популяции, которая сохранила жизнеспособность под воздействием антибиотика на уровне его МПК, может повреждаться за счет снижения способности к экспрессии рассмотренных выше факторов вирулентности (экзотоксины, экзоэнзимы, подвижность клеток и др.), что ограничивает распространение инфекции из очага на здоровые ткани. Гуморальные факторы защиты (система комплемента, специфические антитела) также вносят свой вклад в ограничение распространения процесса. Фагоцитируемые клетками, содержащими антибиотик, бактерии в большей мере подвергаются повреждению за счет предварительного воздействия макролидов и комплементсвязывающих антител. Фагосомы с бактериями при проникновении в содержащие макролид лизосомы образуют фаголизосомы, обеспечивающие разрушение бактерий.
Воспалительные реакции - это ответ организма на внедрение возбудителя, их протяженность выражена до выброса бактерий и начала восстановления поврежденного органа в первую очередь путем удаления фагоцитами продуктов тканевого распада.
Таким образом, применительно к макролидам накапливаются новые факты, касающиеся взаимодействия макролидов с возбудителями инфекций и факторами клеточной защиты. Факты воздействия макролидов в субингибиторных концентрациях на факторы вирулентности нашли достоверное клиническое подтверждение. Установлено, что макролиды влияют на различные иммунные системы организма, что повышает их эффективность при инфекции.
II. Антибиотики широкого спектра действия и реализация эффекта липополисахаридов грамотрицательных бактерий
Эндотоксический шок с тяжелой полиорганной недостаточностью является проявлением действия антибиотиков, не связанным с их антимикробным эффектом. Бактериальные липополисахариды (ЛПС, эндотоксины), высвобождающиеся при разрушении антибиотиками наружной мембраны грамотрицательных микроорганизмов, - основные структуры, ответственные за реализацию этого эффекта. Феномен характерен для бактерицидных антибиотиков, при действии бактериостатиков он практически не выражен. Существуют определенные различия в степени высвобождения и выраженности действия эндотоксина для различных групп антибиотиков. Аминогликозиды, обладающие быстрым эффектом, лишь в незначительной степени влияют на выход ЛПС, в то время как под воздействием антибиотиков-ингибиторов синтеза клеточной стенки высвобождается значительное количество ЛПС.
Карбапенемы, в частности имипенем, существенно отличаются от других беталактамов тем, что они в меньшей степени разрушают наружную мембрану клетки и обладают меньшей степенью токсинреализующего действия. Эти различия были подтверждены и в условиях клиники. Морфологические исследования in vitro показали, что карбапенемы индуцируют образование сферопластов, в то время как другие беталактамы способствуют появлению нитчатых (филаментозных) форм. Этот феномен, видимо, связан с различными мишенями действия карбапенемов и цефалоспоринов III поколения.
Высокая антибактериальная активность меропенема объясняется его способностью связываться одновременно с двумя пенициллинсвязывающими белками: ПСБ2 и ПСБ3. Не было выявлено различий между меропенемом и имипенемом по уровню высвобождения ЛПС грамотрицательными микроорганизмами. Антибиотики с большей бактерицидностью (ципрофлоксацин и аминогликозиды), вопреки ожиданию, в меньшей степени способствуют высвобождению липополисахаридов, чем беталактамы.
Фторхинолоны в настоящее время достаточно широко применяются при лечении сепсиса, вызываемого грамотрицательными бактериями. Тем не менее достоверных случаев эндотоксического шока, связанного с применением фторхинолонов, не описано. Имеются наблюдения, в которых зафиксированы низкие уровни высвобождения ЛПС, без выраженных клинических проявлений. В частности, при лечении брюшного тифа фторхинолонами не наблюдали развития реакций типа Яриш-Герксгеймера, которые описаны при терапии этого заболевания другими антибиотиками широкого спектра действия. Установленный в экспериментах (при концентрации 50 МПК) низкий уровень связывания с клетками ЛПС в присутствии ципрофлоксацина в сравнении с цефтазидимом не может быть объяснен скоростью бактерицидного эффекта - летальные кривые для этих антибиотиков близки. Предполагается, что продукция и агрегация связанных с клетками ЛПС подавляется под влиянием ципрофлоксацина.
Таким образом, по критерию высвобождения липополисахаридов грамотрицательных микроорганизмов имеются существенные различия между цефалоспоринами (цефтазидим), карбапенемами и фторхинолонами. Снижение выхода ЛПС из клетки является общим для группы карбапенемов и приводит к образованию сферопластов. Низкий уровень свободных и ассоциированных с клеткой ЛПС наблюдается в присутствии меропенема, имипенема, ципрофлоксацина и аминогликозидов, высокий - при воздействии цефтазидимом.
Внедрение инфекционного агента и возникновение инфекции - комплексный процесс, в котором взаимодействуют агрессивные факторы микроба и защитные - макроорганизма, направленные на сохранение его гомеостаза. Роль антибиотиков в этой системе также многогранна: она, с одной стороны, направлена на ликвидацию патогена (прямое антимикробное действие), с другой - на продукцию факторов воспаления, способствующих распространению инфекции - высвобождение эндо- и экзотоксинов, утяжеляющих течение процесса.
Стратегия современной антибиотикотерапии, в связи с этим, направлена на быстрое антимикробное воздействие, патогенетическую и иммунную коррекцию для ликвидации очага и последствий его агрессии.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N11, стр. 3-5.
Написать комментарий
|
