Ципрофлоксацин в терапии тяжелых инфекций у детей

Московский детский центр лабораторной диагностики Детской клинической больницы N 13 им. Н.Ф. Филатова

В начало...

Одним из сложных вопросов для клинической практики являются возрастные ограничения к применению фторхинолонов, в том числе ципрофлоксацина. Эти ограничения основываются на экспериментальных данных: фторхинолоны и нефторированные препараты класса хинолонов нарушают развитие хрящевой ткани в опорных суставах у неполовозрелых животных на определенной стадии формирования хряща. До 1987-1988 гг. фторхинолоны, в том числе и ципрофлоксацин, применялись только у взрослых больных. За последние 10 лет, несмотря на противопоказания к назначению (согласно инструкции по применению), накоплен значительный опыт применения фторхинолонов в педиатрической практике, причем наибольшее число клинических наблюдений (более, чем у 3000 больных детей) относится к ципрофлоксацину, примененному по жизненным показаниям. Вопрос о возможности назначения ципрофлоксацина детям требует специального обсуждения. За последние 5 лет ему уделено большое внимание, что отражено в серии отдельных клинических публикаций и в ряде подробных обзоров [8-16].

Ципрофлоксацин относится к малотоксичным фторхинолонам. В эксперименте показано, что он хорошо переносится животными, в том числе в хронических опытах при использовании доз, значительно превышающих терапевтические для человека; не оказывает гепатотоксического, нефротоксического и ототоксического действия и не влияет отрицательно на кроветворную систему, не проявляет мутагенной активности, канцерогенного действия, не влияет на репродуктивную функцию в опытах на самках и самцах [11, 17-23].

Подробно изучено влияние фторхинолонов на рост и развитие ткани суставного хряща у неполовозрелых животных. Разные виды животных обнаружили различную степень чувствительности и разный уровень переносимости фторированных и нефторированных хинолонов. Ципрофлоксацин оказывает повреждающее действие на развитие ткани хряща в опорных суставах у неполовозрелых крыс и щенков собак различных пород. При введении препарата в суточной дозе 200 мг/кг в течение двух недель у всех щенков в возрасте 10-16 недель развивались поражения хряща в коленных суставах, а при введении в дозе 100 мг/кг в сутки эти изменения развились только у одного щенка из четырех. В трехнедельном эксперименте повреждения суставов регистрировались в диапазоне доз 30-100 мг/кг. Неполовозрелые крысы значительно менее чувствительны к действию ципрофлоксацина на хрящ: только у одной крысы из 20 после введения дозы 500 мг/кг (превышает в 30-35 раз суточную дозу для человека) проявился артротоксический эффект, а меньшие дозы вообще не вызывали повреждения [17, 20-22, 24-26]. Повреждения хряща у экспериментальных животных выражается в формировании волдырей, эрозий и нарушении нормального развития хондроцитов. При действии высоких доз процесс носит необратимый характер. В суставах с уменьшенной нагрузкой (при наложении иммобилизирующей повязки) изменения в ткани хряща значительно менее выражены, чем в контрольных неиммобилизованных суставах [20-22, 25, 26].

Недостаточно ясны механизмы, которые вызывают повреждение ткани. На определенных стадиях развития хрящевой ткани фторхинолоны могут ингибировать биосинтез митохондриальной ДНК хондроцитов, так как при совместном действии на эти клетки хинолонов в сочетании с ингибиторами ДНК эффект усиливается [27]. Фторхинолоны могут образовывать хелатные комплексы с двухвалентными ионами цинка и магния, необходимыми для нормального формирования и развития хондроцитов [4, 22]. Высокая чувствительность хондроцитов хряща щенков к ципрофлоксацину, возможно, связана с действием высоких концентраций препарата и влиянием токсических доз в связи с очень медленным выведением ципрофлоксацина из тканей у этого вида животных [28]. В опытах на половозрелых животных ципрофлоксацин не вызывает повреждения хрящевой ткани в суставах. Нет опубликованных данных, свидетельствующих о повреждении ткани хряща у взрослых больных или у детей при применении ципрофлоксацина или других фторхинолонов.

Нефторированные хинолоны (налидиксовая, оксолиниевая, пипемидиевая кислоты) в экспериментах на щенках также проявляют артротоксичность. Эти препараты (еще до установления факта повреждения хряща) достаточно широко применялись в педиатрии, в том числе у детей раннего возраста. За длительный период времени (с 1962 г.) не выявлено случаев тяжелого, тем более необратимого, повреждения ткани хряща как во время терапии, так и по данным катамнеза [13-15, 24, 29-33].

Начиная с 1988-1989 гг. в литературе из года в год увеличивается число публикаций об успешном применении ципрофлоксацина у детей [8-14, 29-31, 33- 39]. Однако контролируемые исследования при лечении этим препаратом у детей не проводились. Поэтому ципрофлоксацин рассматривается для педиатрии только как препарат для применения по жизненным показаниям при отсутствии эффекта от лечения высокоактивными антибиотиками широкого спектра действия. Так, например, ципрофлоксацин по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей стандартной терапии применен у новорожденных, в том числе недоношенных, детей первого года жизни, в возрасте 2-10 лет и у подростков. Показаниями к применению препарата были тяжелые формы бактериальной инфекции, вызванной главным образом грамотрицательной аэробной флорой, преимущественно полирезистентными штаммами бактерий, в том числе полирезистентными штаммами Enterobacter cloаcae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens [11, 14, 35-39]. Ципрофлоксацин по существу включен в перечень важнейших средств, показанных при лечении инфекций у детей больных муковисцидозом [2, 5, 10, 16, 40-42].

Терапевтическая эффективность ципрофлоксацина в педиатрической практике установлена при лечении септицемии, гнойного бактериального менингита, тяжелых форм аспирационной пневмонии, гнойной инфекции дыхательных путей у больных муковисцидозом. Препарат применяли внутривенно и перорально в суточных дозах от 7-9,5 до 25-40 мг/кг, обычно в два приема с интервалом 12 часов. Длительность лечения варьировала в широких пределах: от 1-3 до 10- 46 дней, в единичных случаях были применены и более длительные курсы лечения. У новорожденных препарат применяли внутривенно, у детей более старшего возраста использовали различные пути введения, в том числе последовательно внутривенную, а затем пероральную терапию.

Представляет интерес анализ некоторых клинических материалов.

Ципрофлоксацин применяли у 97 детей с различной патологией (тяжелая дистрофия, серповидноклеточная анемия, малярия, шистозоматоз, туберкулез, ВИЧ-инфицированные и больные СПИДом), осложненной сальмонеллезной инфекцией. Сальмонеллез протекал в виде генерализованной формы с диагностированной бактериемией и в виде инфекционных артритов или остеомиелита. Препарат назначали в суточной дозе 10 мг/кг в два приема, длительность лечения в среднем равнялась 9,3 дня, а при инфекции суставов - до 6 недель. В числе возбудителей были различные представители сальмонелл: Salmonella typhi, S.typhimurium, S.еnteritidis и некоторые другие. Полное выздоровление по клиническим и бактериологическим данным достигнуто у 88% детей с бактериологически подтвержденной бактериемией. У всех больных с сальмонеллезной инфекцией суставов или костей получен терапевтический эффект при хорошей переносимости длительных курсов лечения (от 27 до 42 дней). Не отмечено выраженных изменений со стороны суставной системы. Только у одного ребенка на 20-й день наблюдения отмечали болезненность и припухлость в области коленного сустава после физической нагрузки [43].

Ципрофлоксацин с успехом применяли в оториноларингологической практике при лечении хронических гнойных средних отитов, вызванных полирезистентными штаммами P.aeruginosa. У 28 детей в возрасте от 1 года до 10 лет [44, 45] и у 40 детей в возрасте от 1 года до 14 лет [46], при проведении курса лечения ципрофлоксацином отмечена высокая терапевтическая эффективность и отсутствие артропатий и артралгий.

Для лечения 28 детей и подростков в возрасте от 19 дней до 15 лет с тяжелыми формами генерализованной гнойной инфекции, вызванной в большинстве случаев P.aeruginosa или K.pneumoniae, ципрофлоксацин применяли внутривенно по жизненным показаниям. Терапевтический эффект получен у 50% детей. Препарат хорошо переносился больными: побочные реакции в виде слабо выраженных болей в области живота отмечены только у одного больного [47].

Имеются сообщения о применении ципрофлоксацина у двух детей в случаях экстрапульмонального микобактериоза, вызванного полирезистентными штаммами Mycobacterium avium и Mycobacterium tuberculosis [11, 48, 49].

Ципрофлоксацин применяли с целью профилактики и для лечения инфекционных осложнений у больных с нейтропенией и онкологическими заболеваниями, а также для профилактики инфекции в случаях трансплантации костного мозга. Отмечают хорошую переносимость препарата, в двух случаях наблюдались артралгии, не было смертельных исходов, связанных с возникновением бактериальной инфекции [50-52] У 10 недоношенных новорожденных с тяжелой легочной патологией после безуспешной стандартной терапии цефалоспоринами III поколения, имипенемом и аминогликозидами был применен ципрофлоксацин [53]. У 7 недоношенных была односторонняя пневмония, у двух - двустороннее поражение легких, у одного ребенка - ателектаз легкого. Инфекция в 9 наблюдениях была вызвана P.aeruginosa, в том числе у четырех имела место смешанная инфекция (P.aeruginosa в сочетании с K.pneumoniae, c Serratia marcescens или Staphylococcus aureus). У одного ребенка инфекция была вызвана Mycoplasma pneumoniae. Дети находились на искусственной вентиляции легких. Ципрофлоксацин вводили внутривенно (30-минутная инфузия) в суточных дозах от 15 до 40 мг/кг, в среднем в дозе 20 мг/кг. Курс лечения составлял 10 7 дней. Для повышения эффективности ципрофлоксацина в отношении грамотрицательной флоры его применяли совместно с амикацином (7,5 мг/кг каждые 12 часов). После включения в схему лечения ципрофлоксацина терапевтический эффект получен у 8 детей, в том числе и по данным микробиологических исследований. У выздоровевших детей по данным клинических и рентгенологических исследований не отмечено нарушений и изменений в развитии костной системы, наличия артропатий или увеличения объема суставов.

В другом наблюдении [54] ципрофлоксацин был применен у пяти новорожденных в возрасте от 8 до 80 дней для лечения гнойного менингита, вызванного в трех случаях Escherichia coli, в одном - Enterobacter cloacae и в другом - P.aeruginosa. Ципрофлоксацин после безуспешной предшествующей терапии назначали в суточных дозах от 10 до 20-30 мг/кг в течение 10-43 дней. У трех детей ципрофлоксацин применяли последовательно: при улучшении состояния после внутривенной терапии (от 15 до 25 дней) переходили на применение препарата перорально. Более высокие дозы (30 мг/кг в сутки) назначали при проведении пероральной терапии. У четырех детей наблюдали выздоровление, у пятого ребенка также получен терапевтический эффект, однако имел место рецидив инфекции. После повторного назначения ципрофлоксацина достигнуто выздоровление. Последующий контроль в течение 9 месяцев не обнаружил каких-либо отклонений от нормы в развитии ребенка.

В литературе появились публикации об отдаленных наблюдениях за ростом и развитием детей, получавших в периоде новорожденности фторхинолоны. Детальное наблюдение за этими новорожденными проведено в течение 42 месяцев [55]. Новорожденные (9 детей) получали в неонатальном периоде ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки в связи с сепсисом, вызванным бактериальной флорой, резистентной к другим антибактериальным препаратам. В контрольной группе (9 пациентов) с такими же анамнестическими данными (вес при рождении и гестационный возраст) применяли цефотаксим. Вторую контрольную группу составили 9 здоровых детей с теми же параметрами. При наблюдении в течение 3,5 лет (42 мес) не выявлено достоверных различий в темпах роста и развития между детьми во всех группах сравнения; у детей, получавших ципрофлоксацин, не отмечено патологии со стороны костно-суставной системы.

Ципрофлоксацин применяли при лечении 50 больных в отделении интенсивной терапии новорожденных [8, 9, 12]. Показаниями к назначению ципрофлоксацина были тяжелая пневмония и/или септическое состояние у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, на искусственной вентиляции легких, в случаях отсутствия эффекта от традиционной антибиотикотерапии. Большинство детей (88%) имели различную степень недоношенности (средний гестационный возраст 32,6 0,7 недель); вес при поступлении колебался от 800 до 4300 г, и в среднем составил 2250 140 г. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто отмечались родовая травма (внутрижелудочковые кровоизлияния II-IV степени - у 12 больных). Все дети находились под микробиологическим мониторингом. Решение о назначении ципрофлоксацина принималось в случае ухудшения состояния, связанного с прогрессированием инфекционного процесса, с учетом данных бактериологического исследования, когда традиционно используемые препараты (аминогликозиды, цефалоспорины II и III генерации) были неэффективны, а выделенные микроорганизмы проявляли избирательно высокую чувствительность только к ципрофлоксацину. Ципрофлоксацин применяли в дозе 20-30 мг/кг в сутки в 2 введения. У 38 (76%) из 50 больных детей на фоне использования ципрофлоксацина отмечалась выраженная положительная динамика течения инфекционного процесса как по клиническим, так и по микробиологическим показателям; дети вскоре были переведены на самостоятельное дыхание и далее выхаживались в других отделениях. Из 50 детей погибли 12 (24%). Анализ причин летальных исходов в исследуемой группе новорожденных, находившихся под наблюдением в связи с применением ципрофлоксацина, показал, что ни у одного из 12 погибших новорожденных бактериальные инфекционные осложнения не явились причинами гибели. Данное исследование показало высокую эффективность ципрофлоксацина в терапии серьезных инфекций, вызванных полирезистентной грамотрицательной микрофлорой у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких, без отрицательных побочных явлений в период применения препарата.

Далее...