Фармакокинетическое взаимодействие между фторхинолонами и метилксантинами

Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

В начало...

С целью изучения механизма взаимодействия фторхинолонов с метилксантинами на уровне их метаболизма были проведены сравнительные экспериментальные исследования с фенобарбиталом, выраженным индуктором цитохрома Р-450, и циметидином - потенциальным ингибитором энзимной системы цитохрома Р-450. Показано [58], что применение фенобарбитала (120 мг/кг в течение 7 дней) вызывало существенное увеличение содержания в печени крыс цитохрома P-450, цитохрома В₅, НАДФ-цитохром Р-450-редуктазы и активности этоксикумарин О-деэтилазы, значительное снижение активности бензфетамин N-деметилазы и аланин-гидроксилазы. Офлоксацин, эноксацин и норфлоксацин не оказывали влияния на содержание каждого компонента энзимной системы и на активность трех энзимов. Данные свидетельствуют о том, что фторхинолоны не обладают способностью индуцировать цитохром Р-450-зависимую монооксигеназную систему.

Отличающиеся результаты получены в опытах с циметидином. Показано [59], что офлоксацин (80 мг/кг 2 раза в день в течение 2 дней) не влиял на фармакокинетические параметры теофиллина у крыс, а эноксацин и циметидин в той же дозе повышали концентрации теофиллина в крови соответственно в 13 и 8,2 раза, увеличивали показатель AUC и снижали клиренс теофиллина. В опытах in vitro офлоксацин оказывал слабый ингибирующий эффект на печеночные микросомальные цитохром Р-450-зависимые монооксигеназы (бензфетамин N-деметилазу, аминопирин N-деметилазу, этоксикумарин О-деэтилазу), а циметидин и, особенно, эноксацин существенно ингибировали энзимы. Ломефлоксацин в концентрациях 5 и 25 мг/л не влиял на семейство изоэнзимов цитохрома Р-450 в микросомах печени человека [60].

В клинических исследованиях было показано, что применение циметидина вызывает увеличение показателей AUC пефлоксацина с 49 до 69 мг/л?ч и T_1/2 - с 10,3 до 15,3 часа, а также снижение общего клиренса с 151 до 110 мл/мин [61]. Циметидин (внутрь по 400 мг 2 раза в день в течение 8 дней) оказывал влияние на фармакокинетику флероксацина (однократно внутривенно 400 мг): существенно увеличивались показатели AUC (с 48,7 до 60,9 мг/л?ч) и T_1/2 (с 11,7 до 15,5 часов) и снижался общий клиренс (с 143,3 до 115,9 мл/ мин). Эти изменения объясняются снижением внепочечного клиренса (с 63 до 43 мл/мин), так как почечный клиренс изменялся не существенно. Другие фармакокинетические параметры, включая экскрецию препарата с мочой, не менялись, за исключением более выраженной почечной экскреции метаболита флероксацина - N-оксида (с 4,4 до 5,4%) [62, 63]. Циметидин оказывает небольшой эффект на метаболизм темафлоксацина: всасывание хинолона не меняется, общий, почечный и внепочечный клиренсы снижаются на 19%, а T_1/2 и AUC - увеличиваются [8, 64]. Наряду с этим, не выявлено влияния циметидина (2-дневное применение по 400 мг 3 раза в день) на фармакокинетические параметры (С_макс, T_1/2, AUC, экскреция с мочой, метаболизм) спарфлоксацина [65]. Циметидин не влиял на фармакокинетику ципрофлоксацина [66] и офлоксацина [67].

Исследования, проведенные с антибиотиком рифампицином, который, помимо антибактериального действия, обладает свойством индуцировать печеночные микросомальные энзимы, показали неоднозначные результаты. В эксперименте на кроликах установлено, что рифампицин в дозе 10 мг/кг вызывает повышение общего клиренса ципрофлоксацина на 63% [68]. Наряду с этим, после 14-дневного приема рифампицина (по 300 мг 2 раза в день) не выявлено изменений фармакокинетики ципрофлоксацина у больных пожилого возраста; в свою очередь, ципрофлоксацин (по 750 мг 2 раза в день в течение 2 недель) не влиял на фармакокинетику рифампицина [69]. Об этом же указывается и в другой работе [54]. После 7-дневного применения рифампицина по 600 мг наблюдалось статистически значимое снижение показателя AUC флероксацина с 71,1 до 62,4 мг/л?ч и экскреции препарата с мочой с 59,2 до 54,3%, а также увеличение на 27% (с 98 до 112 мл/мин) общего клиренса хинолона; изменений других фармакокинетических параметров, включая экскрецию с мочой метаболитов флероксацина (N-дезметил- и N-оксида) не установлено [42]. При совместном применении не выявлено взаимного влияния на фармакокинетические параметры рифампицина и эноксацина [44].

В ряде исследований изучалось влияние фторхинолонов на метаболизм антипирина, который часто используется в качестве индикатора активности цитохром Р-450-энзимной системы при оценке средств с потенциальной активностью в отношении микросомальной системы печени. Отмечается, что эноксацин в значительной степени ингибирует метаболизм антипирина [42, 70, 71]; выраженное ингибирующее действие на метаболизм антипирина оказывает ципрофлоксацин [72], офлоксацин не оказывает такого эффекта [73].

Предложены различные гипотезы механизма взаимодействия хинолонов с метилксантинами, в частности, с теофиллином. Было высказано предположение [74], что ингибирование фторхинолонами метаболизма теофиллина связано с продукцией ими оксометаболита, который может конкурентно ингибировать клиренс лекарственных средств типа теофиллина. В поддержку этой гипотезы свидетельствует то, что 4-оксо-пиперидиновая группа химически подобна N1-N3 части диметилксантиновой структуры. Кроме того, величина ингибирования метаболизма теофиллина коррелирует с выделением с мочой 4-оксо-метаболита у эноксацина, ципрофлоксацина и пефлоксацина. В пользу этой гипотезы свидетельствует также то, что налидиксовая кислота, офлоксацин и ломефлоксацин, не образующие 4-оксо-метаболита, не ингибируют метаболизм теофиллина. Наряду с этим, имеются данные, не вписывающиеся в рамки предложенной гипотезы: пипемидиевая кислота не образует 4-оксо-метаболита, но является потенциальным ингибитором метаболизма теофиллина. Дальнейшие исследования показали [70], что введение животным 4-оксо-эноксацина не влияло на клиренс антипирина, а сам эноксацин снижал этот показатель на 44%.

Другим объяснением взаимодействия хинолонов с теофиллином служит заключение [49], что взаимодействие метилксантинов совпадает с нафтиридин- (эноксацин) или пиридо-пиримидин- (пипемидиевая кислота)-структурой, связанной с пиперазиновым кольцом. Хинолоны, оказывающие наиболее выраженное влияние на клиренс теофиллина, следовательно, более стереохимически подобны теофиллину. Заместители в положении 8-хинолонового ядра могут вызвать стерические препятствия (помехи) и снизить сходство структуры с теофиллином. В поддержку этой гипотезы служат исследования in vitro с кофеином, теофиллином и хинолонами [48, 75], которые демонстрируют конкурентное ингибирование в соответствии с исследованиями in vivo. Кроме того, преинкубация хинолонов с микросомами печени человека вызывает аналогичные результаты, указывающие, что исходное соединение, а не метаболиты, ответственны за ингибирование метаболизма теофиллина.

При комбинированном применении некоторых фторхинолонов (в первую очередь - эноксацина) с теофиллином могут наблюдаться токсические эффекты, связанные с повышением концентраций теофиллина в крови, превышающих минимальные токсические, в результате подавления метаболизма, вызванного хинолонами. Наряду с тошнотой и рвотой, встречались случаи головокружения, тремора и даже судорог, галлюцинаций, суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий и др. [10, 74, 76, 77]. Пожилые больные были более чувствительны к токсическому действию теофиллина при его одновременном применении с ципрофлоксацином [18].

При одновременном применении эноксацина или ципрофлоксацина с кофеином отмечено увеличение числа желудочно-кишечных расстройств и симптомов со стороны ЦНС [45, 50].

При применении фторхинолонов, которые оказывают наиболее выраженный эффект на метаболизм метилксантинов (эноксацин), желательно мониторирование концентраций теофиллина и кофеина в крови с целью избежания их передозировки и, как следствие, проявлений токсического действия [44, 70, 76].

Учитывая данные о снижении клиренса теофиллина при совместном его применении с эноксацином, были проведены исследования по корректировке доз теофиллина. При добавлении эноксацина к теофиллину, применяемому в дозе 200 мг 2 раза в день, доза последнего была снижена в 2 раза. Во время применения эноксацина клиренс теофиллина снизился на 50%. После снижения дозы теофиллина фармакокинетические параметры в процессе назначения эноксацина были такими же, как перед его применением. Сразу после отмены эноксацина доза теофиллина была увеличена в 2 раза, что сопровождалось повышением его концентраций в плазме на 35%, которые возвратились к исходному уровню (до назначения эноксацина) в течение 24-48 часов [78].

Приведенные данные свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований по фармакокинетическому и фармакодинамическому взаимодействию фторхинолонов и препаратов других фармакологических групп.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N3, стр. 35-41.

Далее...