|
А.В. Амелин, А.А. Скоромец, Ю.Д. Игнатов
Кафедра неврологии и нейрохирургии, Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
В начало...
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) - биогенный амин с выраженными вазоконстрикторными свойствами - был открыт, идентифицирован и назван M. Rapport и I. Page [46]. У человека 90% 5-НТ содержится в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Остальной 5-НТ находится в тромбоцитах и ЦНС [1, 7, 21, 24].
Серотонинергическая нейрональная система представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга и широкой сетью аксонов, проецирующихся в различные структуры головного и спинного мозга. Эти структуры ЦНС традиционно рассматриваются как одно из главных звеньев эндогенной болеутоляющей системы. Известно, что серотонинергические нейроны шва среднего мозга иннервируют церебральные сосуды, а их активность влияет на интенсивность мозгового кровотока [23, 28, 37].
Современная классификация серотониновых рецепторов, предложенная в 1993 г. "Serotonin Club" [43], выделяет 7 их популяций: 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1D, 5-НТ1E, 5-НТ1F,5-НТ2А, 5-НТ2B, 5-НТ2С, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7.
Открыты специфические подтипы 5-НТ1-рецепторов,
локализованные в церебральных сосудах и сенсорном ядре тройничного нерва [4, 5, 28, 40]. Кроме того, серотонинергическая система принимает участие в регуляции поведения, эмоций, аппетита, температуры тела [46]. Появление селективных агонистов и антагонистов 5-НТ-рецепторов значительно повысило эффективность лечения депрессии, тревожных состояний, тошноты, рвоты, головной боли.
Впервые предположение о связи между мигренью и нарушением обмена эндогенного серотонина было высказано в конце 50-х годов H. Wolff [36, 48]. Позже было обнаружено, что колебания уровня серотонина плазмы коррелируют с динамикой приступа мигрени [2, 23].
Увеличение количества свободного серотонина плазмы в фазе ауры связывают с распадом тромбоцитов [1]. Характерная для этого этапа мигренозного приступа очаговая неврологическая симптоматика появляется вследствие вазоконстрикции церебральных сосудов и снижения мозгового кровотока в отдельных участках мозга [2, 23]. В фазе головной боли наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме и ЦНС [45]. Это приводит к гипотонии церебральных сосудов, их избыточному растяжению, периваскулярному отеку, раздражению болевых рецепторов. Снижение уровня 5-НТ в ЦНС приводит к дисфункции эндогенной серотонинергической антиноцицептивной системы,нарушению центральной регуляции болевой чувствительности [23, 24, 45]. Эти данные позволили предположить, что возникновение приступа мигрени находится в тесной связи с нарушением обмена серотонина, и была сформулирована <серотониновая теория> мигрени [1, 2].
В дальнейшем эта гипотеза получила подтверждение в клинике. Известно, что приступ мигрени у человека может быть индуцирован лекарственными средствами, снижающими содержание серотонина в ЦНС (резерпин) [7, 34] или активирующими 5-НТ 2С- и 5-НТ2В-рецепторы (метахлорфенилпиперазин - mCPP [8, 10, 34].
Показано, что внутривенное введение серотонина купирует спонтанно развившийся или индуцированный введением резерпина приступ мигренозной головной боли [2, 21]. Высокоэффективные при лечении приступа мигрени препараты спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), а также новый класс препаратов, включающий суматриптан, золмитриптан, ризатриптан, проявляют свойства агонистов 5-НТ 1D-рецепторов. Механизм их действия связан с вазоконстрикцией и подавлением высвобождения из периваскулярных афферентных волокон тройничного нерва нейропептидов боли и воспаления [11, 30, 46].
Долгие годы мнение о важной роли серотонина в патогенезе мигрени поддерживается опытом успешного применения с профилактической целью при мигрени антагонистов 5-НТ 2-рецепторов - метисергида, пизотифена и ципрогептадина [39-41].
Положение о ключевом значении серотонина в патогенезе мигрени отражено в работах, посвященных изучению механизмов действия антимигренозных препаратов [39, 40]. Показания к назначению этих средств предлагается рассматривать с позиций их взаимодействия с различными подтипами 5-НТ-рецепторов. Так, агонисты 5-НТ 1-рецепторов эффективно купируют приступ, а средства для профилактики мигрени являются антагонистами 5-НТ 2-рецепторов или модулируют активность серотонинергических нейронов [13, 39, 40].
В патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных средств принимают участие лишь некоторые из типов серотониновых рецепторов (табл. 1,табл. 2). Из табл. 1 видно, что эффективные при лечении приступа мигрени препараты имеют высокое сродство к 5-НТ1А-, 5-НТ1В- и 5-НТ1D-
рецепторам.
| Таблица 1. Степень сродства (logKi или logIC50) к 5-НТ1-рецепторам человека препаратов, используемых для симптоматического лечения приступа мигрени [29] |
| Препарат |
5-НТ1А |
5-НТ1В |
5-НТ1D |
5-НТ1E |
5-НТ1F |
| Cуматриптан |
7,0 |
7,9 |
7,9 |
5,6 |
7,6 |
| Золмитриптан |
6,5 |
8,2 |
9,2 |
<5,0 |
7,1 |
| Ризатриптан |
6,3 |
7,3 |
7,0 |
6,5 |
- |
| IS159 |
6,0 |
8,5 |
8,8 |
<5,0 |
<5,0 |
| Наратриптан |
7,1 |
8,7 |
8,3 |
- |
- |
| BMS-180,048 |
6,7 |
7,7 |
8,3 |
<6,0 |
- |
| CP-122,288 |
- |
7,5 |
8,1 |
- |
- |
| Эрготамин |
9,5 |
8,3 |
9,4 |
8,0 |
6,8 |
| Дигидроэрготамин |
9,1 |
8,2 |
9,3 |
8,1 |
- |
Результаты экспериментального изучения механизмов действия и клинического применения первого агониста 5-НТ1-рецепторов - суматриптана явились фундаментальными не только в лечении мигрени, но и в понимании ее патогенеза. Первоначально эффективность препарата при мигренозной головной боли связывали с вазоконстрикцией дилатированных церебральных сосудов [16], но впоследствии стало ясно, что он имеет более сложный механизм действия. Было установлено его высокое сродство к нескольким типам рецепторов (см. табл. 1). Суматриптан и другие препараты этого класса (золмитриптан, ризатриптан) взаимодействуют с 5-НТ 1Da- и 5-НТ1Db-рецепторами человека.
| Таблица 2. Препараты, используемые для профилактики мигрени [29] |
| Препарат |
Дневная доза, мг |
5-НТ2А |
5-НТ2В |
5-НТ2С |
| Метисергид |
2-6 |
8,3 |
(9,5) |
8,7 |
| Пизотифен |
4,5-9,0 |
9,4 |
(8,5) |
7,8 |
| Ципрогептадин |
12-24 |
8,9 |
(7,5) |
7,4 |
| Миансерин |
30-60 |
8,1 |
7,7 |
7,9 |
| Амитриптилин |
30-75 |
- |
6,6 |
7,5 |
| Пропранолол |
80-320 |
6,2 |
6,2 |
4,0 |
| Kетансерин* |
- |
8,6 |
<5,0 |
5,1 |
| Примечание. Приведены дозы и выраженность (рКв/рKi) антагонизма к 5-НТ2-рецепторам. * - неэффективен в клинике. |
Активация этих рецепторов блокирует выделение из периваскулярных волокон тройничного нерва нейропептида, связанного с геном кальцитонина, субстанции Р, нейрокинина А, вазоактивного интестинального пептида, предотвращая развитие нейрогенного воспаления и вазодилатацию - важнейших составляющих патогенеза головной боли при мигрени [17, 31]. Применение методик с 3Н-дигидроэрготамином, 3Н-суматриптаном и 3Н-золмитриптаном выявило наличие 5-
НТ1Da- и 5-НТ1Db-рецепторов не только в кровеносных сосудах и периваскулярных нервных окончаниях тройничного нерва, но также в каудальном ядре тройничного нерва, ядрах саливаторного тракта, хеморецептивной зоне III желудочка и в других участках мозга [11]. Показано, что активация 5-НТ1D-рецепторов уменьшает возбудимость
нейронов каудального ядра тройничного нерва, являющихся первыми релейными нейронами, обеспечивающими контроль передачи ноцицептивной информации от сосудов твердой мозговой оболочки в таламус и кору головного мозга [11, 12, 19, 46]. Выявлено, что суматриптан подавляет нейрональную активность стволовых структур только после повреждения гематоэнцефалического барьера [19]. В отличие от суматриптана новые агонисты 5-НТ1D-рецепторов - золмитриптан, ризатриптан, СР-122,288, наратриптан - лучше проникают через гематоэнцефалический барьер. По мнению большинства исследователей, это объясняет их более выраженный, устойчивый и продолжительный эффект в отношении интенсивности боли, а также сопутствующих тошноты, рвоты, свето- и звукобоязни [19, 46].
Несмотря на то что многие антимигренозные препараты обладают высоким аффинитетом к 5-
НТ1А-рецепторам (см. табл. 1), вопрос об их роли при мигрени остается открытым. Существует предположение, что активация этого типа рецепторов приводит к уменьшению вегетативных (тошнота, рвота) и психоэмоциональных (тревога) симптомов, сопровождающих приступ мигрени [29, 38].
Предположение, что 5-НТ1F-рецепторы могут определять эффективность агонистов 5-НТ1-рецепторов и алкалоидов спорыньи, появилось сразу после выявления у них высокого сродства к этому типу рецепторов (см. табл. 1) и обнаружения в церебральных сосудах и тригеминальном ганглии 5-НТ1F-рецепторов [4, 5]. Однако высокая терапевтическая эффективность препарата IS159, имеющего очень низкое сродство к 5-НТ1F-рецепторам (см. табл. 1), делает сомнительным это предположение, а селективных агонистов 5-НТ1F-рецепторов пока не существует [46].
Далее...
Написать комментарий
|
