Изучение полиморфизма гена D2-рецептора дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом

Лаборатория молекулярной генетики человека отдела биохимии и цитохимии Уфимского научного центра РАН

В начало...

(Окончание)

Анализ аллельного полиморфизма локуса TaqI A гена DRD2 во всех исследованных выборках показал преобладание аллеля А2. У русских и татар с острым алкогольным психозом частота этого аллеля была на 0,09 выше, чем в соответствующих контрольных выборках, но эти различия оказались недостоверными. Распределения частот аллелей как между контрольными группами, так и между выборками больных разной национальности также не различались достоверно.

Таким образом, полученные результаты указывают на тенденцию к росту доли генотипа А2/А2 среди мужчин русской и татарской национальности с острым алкогольным психозом по сравнению с соответствующими контрольными группами - в первую очередь по причине потери гомозигот по аллелю А1. Литературные данные о полиморфизме локуса TaqI A гена DRD2 противоречивы. Одни авторы сообщают об ассоциации между аллелем А1 и алкоголизмом [4, 5, 14], другие такую связь не обнаружили [12, 15, 19]. Существует мнение, что противоречивость результатов может быть обусловлена этнической неоднородностью выборок в ряде исследований, в то время как межпопуляционные различия TaqI A полиморфизма гена DRD2 известны [12, 16]. В большинстве работ выборка больных алкоголизмом была гетерогенной и включала лиц, страдающих хроническим алкоголизмом разной степени тяжести с сопутствующими психическими заболеваниями или без них, больных с острым алкогольным психозом и др. В то же время Y. Kono и соавт. [10] сообщают об ассоциации между аллелем А1 гена DRD2 и возрастом возникновения патологии 25 лет и моложе и о ее отсутствии в объединенной выборке, включающей больных с разными формами алкоголизма всех возрастов. С другой стороны, в статьях, посвященных анализу полиморфизма данного локуса в зависимости от тяжести алкоголизма, сообщается, что тяжесть заболевания возрастает в ряду генотипов А2/А2, А1/А2 и А1/А1 [15, 19]. Показано также, что у людей число мест связывания DRD2 в мозге снижается в ряду генотипов TaqI A локуса А2/А2, А1/А2 и А1/А1 [3]. В нашей работе выборки больных были однородны и включали только мужчин с острым алкогольным психозом. Учитывались также национальность и возраст больных. Поскольку такое осложнение, как острый алкогольный психоз, свидетельствует о тяжелой форме алкогольной зависимости, обнаруженные в нашей работе потеря гомозигот А1/А1 и тенденция к снижению частоты гетерозигот А1/А2 в выборках больных обеих национальностей позволяет предположить, что лица с генотипами, несущими аллель А1, менее устойчивы к приему алкоголя и могут быть выделены в группу генетического риска развития алкогольной зависимости. Среди злоупотребляющих алкоголем мужчин, возможно, происходит элиминация лиц с аллелем А1, в первую очередь гомозигот. Важно отметить, что ни у одного из 106 исследованных русских больных генотип А1/А1 обнаружен не был.

Учитывая наличие ассоциации между А1 аллельным вариантом гена DRD2 и ранним возрастом возникновения алкоголизма [10], мы предприняли попытку сформировать отдельную группу лиц с ранним развитием алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза. Был использован эмпирический возрастной критерий раннего начала данной патологии - 35 лет и моложе, основанием для выбора которого послужило следующее: 1) раннее развитие алкоголизма диагностируется у лиц, у которых алкогольная зависимость развилась в возрасте 25 лет и раньше [10]; 2) обычно острый алкогольный психоз развивается через 5-15 лет (в среднем через 10 лет) хронической алкоголизации [2]. В другую группу были объединены больные старше 35 лет. Полученные результаты представлены в табл. 1. Сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей не выявил достоверных различий как между разными возрастными подгруппами больных одной национальности, так и между выборками русских и татар одного возраста. Следовательно, полученные результаты позволяют предположить отсутствие ассоциации между TaqI A полиморфизмом гена DRD2 и возрастом больных с острым алкогольным психозом.

При оценке распределения частот генотипов и аллелей локуса NcoI гена DRD2 достоверных различий не обнаружено. Как видно из табл. 1, во всех исследованных выборках преобладал гетерозиготный генотип N1/N2, а самым редким был генотип N2/N2. И в контрольных группах, и среди больных частота аллеля N1 была несколько выше частоты аллеля N2. Характер NcoI полиморфизма гена DRD2 также не зависел от возраста больных. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей [6].

Нами был проведен анализ распределения гаплотипов локусов TaqI A и NcoI гена DRD2. Полученные результаты представлены в табл. 2. Из нее видно, что во всех изученных выборках отсутствовал гаплотип А1/N2. Среди 170 больных русской и татарской национальности с острым алкогольным психозом не обнаружен и гаплотип А1N1N2, а его частота в контрольных группах была самой низкой по сравнению с остальными гаплотипами (0,02 для русских, 0,04 для татар). В контрольной группе русских и в обеих выборках больных обращают на себя внимание очень низкие частоты гаплотипов, гомозиготных по аллелю А1, и гаплотипа А1А2N2, несущего аллель А1 и гомозиготного по аллелю N2. Среди русских суммарная частота этих гаплотипов составила 0,02 для больных и 0,08 для контрольной группы, причем различие оказалось достоверным (²=5,24;p=0,030). У татар данные гаплотипы наблюдались с частотой 0,08 у больных и 0,22 в контрольной группе и различия были недостоверны при р<0,05 (²=3,02;p=0,098). Возможно, что при увеличении объема выборки татар эти различия окажутся статистически значимыми. Полученные данные наводят на мысль, что среди злоупотребляющих алкоголем мужчин происходит отсеивание лиц с гаплотипами, несущими аллели А1 и N2 и гомозиготными по одному из этих аллелей.

Анализ распределения частот гаплотипов в контрольных группах не показал достоверных межпопуляционных различий. Однако у татар обращала на себя внимание более высокая частота редких для контрольной выборки русских гаплотипов А1N1 и А1N1N2 (0,08 для русских, 0,18 для татар). В группе больных русской национальности с острым алкогольным психозом наблюдалось некоторое увеличение частот гаплотипов А1А2N1N2, A2N1, A2N2 и значительное снижение частоты гаплотипа А1А2N1 по сравнению с контролем, причем эти различия были достоверными (²=13,21;p=0,046). Среди татар характер распределения частот гаплотипов оказался иным. В группе больных можно отметить рост частоты гаплотипа А2N2 до 0,20 и снижение частоты гаплотипа А1А2N2 до 0,03 по сравнению с контрольной выборкой (соответственно 0,09 и 0,11). Эти различия статистически незначимы (²=8,64;p=0,270).

У больных русской и татарской национальности отмечены отсутствие гаплотипов A1N1N2, A1N2, низкая частота гаплотипа А1А2N2 и практически одинаковый уровень гаплотипов A2N1N2, A2N2. В то же время если гаплотип А1N1 среди 106 русских больных не был обнаружен, то среди татар его частота составила 0,05. В группе больных татар отмечались более высокий уровень гаплотипа А1А2N1 и несколько более низкая частота гаплотипов А1А2N1N2, A2N1 по сравнению с русскими больными. Различия в распределении частот гаплотипов между этими двумя группами оказались недостоверными при р<0,05 (²=11,06;p=0,069). Анализ распределения частот гаплотипов среди мужчин русской и татарской национальности с острым алкогольным психозом в зависимости от возраста не обнаружил достоверных различий как между возрастными подгруппами одной национальности, так и между подгруппами больных одного возраста.

Таким образом, полученные результаты исследования полиморфизма локусов TaqI A и NcoI гена DRD2 позволяют предположить, что среди мужчин с алкогольной зависимостью происходит отбор, направленный на элиминацию лиц с гаплотипами, несущими аллели А1 и N2 и гомозиготными по одному из этих аллелей. Этим, возможно, объясняются снижение частоты генотипов локуса TaqI A, несущих аллель А1, в первую очередь гомозигот А1/А1, и потеря гаплотипов локусов TaqI A и NcoI гена DRD2 - A1N1N2. A1A2N2 у мужчин с острым алкогольным психозом по сравнению с контролем.

Литература

1. Анохина И.П., Векшина Н.Л., Веретинская А.Г. Журн неврол и психиатр 1997; 97; 12: 83-84.

2. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. M 1994; 1.

3. Arinami Т., Itokawa M., Komiyama Т. et al. Biol Psychiat 1993; 33: 108-114.

4. Bloom К., Noble E.P., Sheridan P.J. et al. JAMA 1990; 263: 2055- 2060.

5. Bloom K., Noble E.P., Sheridan P.J. et al. Alcohol 1991; 8: 409-416.

6. Chen W.J., Lu M.-L., Hsu Y.-P.P. et al. Am J Med Genet 1997; 74: 129-136.

7. Crum R.M., Harris E.L. Genet Epidemiol 1996; 13; 4: 329-341.

8. Gardis E. Molec Psychiat 1997; 4; 282-286.

9. Grandy D.K., Litt N., Allen L. et al. Am J Med Genet 1989; 45: 778- 785.

10. Kono Y., Yoneda H., Sakai T. et al. Am J Med Genet 1997; 74: 179- 182.

11. Koob G.F., Bloom F.E. Science 1988; 242: 715-723.

12. Lu R.-B., Ко Н.-С., Chang F.M. et al. Biol Psychiat 1996; 39: 419- 429.

13. Mathew C.C. Methods in Molecular Biology /Walker J. (ed.). New York 1984; 2: 31-34.

14. Neiswanger К., Hill S.Y., Kaplan B.B. Am J Med Genet 1995; 60; 4: 267-271.

15. Noble E.P., Bloom K., Ritchie T. et al. Arch Gen Psychiat l991; 48: 648-654.

16. Pato C.N., Macciardi F., Pato M.T. et al. Am J Med Genet 1993; 48: 78-82.

17. Roff D.A., Bentzen P. Molec Biol Evol 1989; 6: 539-545.

18. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K. et al. Genomics 1991; 11: 8-14. 19. Uhl G.R., Persico A.M., Smith S.S. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 157- 160.