Научная Сеть >> Цефепим цефалоспориновый антибиотик IV поколения

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении в стационаре инфекций различной локализации. Широкий спектр антибактериальной активности, благоприятная фармакокинетика, низкая токсичность, сочетаемость с другими антибактериальными средствами делают цефалоспорины средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов микроорганизмов в результате продукции бактериями бета-лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна из-за широкого применения цефалоспоринов (насчитывается уже более 50 препаратов), иногда неоправданного и часто бесконтрольного.

В последние годы появились новые высокоэффективные цефалоспориновые антибиотики с биполярной структурой, характерной для цефалоспоринов IV поколения, к которым относятся цефепим и цефпиром. Цефемовое ядро этих антибиотиков несет отрицательный заряд, четвертичный азот циклопентопиридиновой группы - положительный заряд, что придает молекуле структуру цвиттериона.

Особенности химической структуры цефалоспоринов IV поколения придают им ряд свойств [1]. Биполярная структура молекулы цефепима обеспечивает ее быстрое проникновение через наружную мембрану грамотрицательных бактерий; положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки. Аминотиазолин-метокси-иминогруппа, прикрепленная в 7-м положении цефемового ядра, обусловливает более выраженное действие на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к бета-лактамазам. Проникая в микробную клетку, цефепим достигает высоких концентраций в периплазматическом пространстве и связывается с пенициллинсвязывающими белками (преимущественно 3 типа), к которым имеет большое сродство.

Эти свойства цефепима (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к бета-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают его активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Антимикробная активность

Цефепим обладает широким спектром антимикробной активности, сочетая активность цефалоспоринов I-II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных бактерий.

Антимикробный спектр цефепима охватывает грамотрицательные бактерии (семейство Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.), грамположительные кокки (метициллиночувствительные (MS) стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторые анаэробные микроорганизмы (табл. 1). В отличие от других цефалоспоринов, цефепим обладает умеренной активностью в отношении Enterococcus faecalis. Антимикробная активность цефепима и цефпирома в отношении наиболее важных клинических штаммов микроорганизмов представлена в табл. 2.

Таблица 1. Спектр антимикробной активности цефалоспоринов IV поколения цефепима и цефпирома [2]

Чувствительные (МПК < 4 мг/л)
Escherichia coli
Salmonella spp.
Shigella spp.
Proteus spp.
Providencia spp.
Klebsiella spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter aerogenes
Serratia spp.
Neisseria spp.
Moraxella catarrhalis
Haemophilus influenzae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus spp.
Staphylococcus spp. MS
Peptostreptococcus spp.
Clostridium perfringens
Propionibacterium spp.
Lactobacillus spp.

Умеренно чувствительные (МПК 4-32 мг/л)
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas spp.
Acinetobacter spp.
Enterobacter cloacae
Enterococcus faecalis
Yersinia spp.

Резистентные (МПК > 32 мг/л)
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Staphylococcus spp. MR
Enterococcus faecium
Clostridium difficile
Bacteroides spp.
Listeria spp.

Таблица 2. Антимикробная активность in vitro цефалоспоринов IV поколения [3-5]

Микроорганизмы Препараты МПK, мг/л % чувствительных штаммов

диапазон МПK₅₀ МПK₉₀

Грамотрицательные

Escherichia coli Цефепим 0,015-2 0,03 0,12 100

Цефпиром 0,06-32 0,06 0,25 99

Proteus mirabilis Цефепим 0,06-0,12 0,06 0,12 100

Цефпиром 0,06-32 0,06 1 96

Proteus vulgaris Цефепим 0,06-16 <0,5 0,5 100

Цефпиром 0,06-32 0,06 2 93

Klebsiella pneumoniae Цефепим 0,008-2 0,03 1 100

Цефпиром 0,06-32 0,06 4 92

Enterobacter cloacae Цефепим 0,015-8 0,06 8 100

Цефпиром 0,06-32 0,12 16 90

Enterobacter aerogenes Цефепим 0,03-0,06 0,03 0,03 100

Цефпиром 0,06-32 0,12 4 94

Serratia marcescens Цефепим 0,06-8 0,5 8 100

Цефпиром 0,06-32 0,12 8 99

Citrobacter freundii Цефепим 0,015-0,12 0,03 0,12 100

Цефпиром 0,06-16 0,12 2 97

Haemophilus influenzae Цефепим 0,007-2 <0,06 0,06 100

Цефпиром 0,06-0,25 0,06 0,13 100

Acinetobacter spp. Цефепим 1-8 8 8 100

Цефпиром 0,06-32 4 i32 67

Pseudomonas aeruginosa Цефепим <0,5-64 2 8-16 87

Цефпиром 0,06->32 4 i32 69

Pseudomonas spp. Цефепим 0,06-32 4 32 77

Цефпиром 0,06->32 8 i32 63

Stenotrophomonas maltophilia Цефепим 1->64 32 >64 17

Цефпиром 0,06->32 $\geq$ 32 >32 17

Грамположительные

Staphylococcus aureus MS Цефепим 0,125-16 2 4 98

Цефпиром 0,06-32 0,5 1 98

Staphylococcus aureus MR Цефепим 8->64 >64 >64 9

Цефпиром 8->64 >64 >64 8

Staphylococcus CN MS Цефепим 0,03-16 0,5 8 74

Цефпиром 0,06-32 0,5 4 96

Streptococcus pneumoniae Цефепим 0,007-0,25 0,03 0,06 100

Цефпиром 0,005-0,25 0,05 0,06 100

Enterococcus faecalis Цефепим 64 >64 11

Цефпиром 0,06-32 8 i32 55

Enterococcus faccium Цефепим >64 >64 9

Цефпиром <06->32 32 $\geq$ 32 21

Активность цефепима в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения - цефотаксима и цефтриаксона и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов. Цефалоспорины IV поколения в большей степени, чем цефалоспорины III поколения, устойчивы к гидролизу бета-лактамазами, продуцируемыми грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство цефепима заключается в том, что он часто сохраняет активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения [6, 7].

Из механизмов приобретенной резистентности у некоторых бактерий семейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, Proteus rettgeri) наибольшее клиническое значение имеют плазмидные бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), а также гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящими к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчивости объясняется тем, что он с довольно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или бактериемией, вызываемой Enterobacter spp. и Serratia marcescens, за счет селекции мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов. Единственными беталактамами, сохраняющими активность в отношении штаммов-гиперпродуцентов, являются цефалоспорины IV поколения и карбапенемы [8, 9].

Сравнительная активность цефепима и цефалоспоринов III поколения в отношении штаммов бактерий, продуцирующих БЛРС, представлена в табл. 3. Эти данные показывают, что большинство штаммов-продуцентов БЛРС остаются чувствительными к цефепиму, в отличие от цефтазидима и цефотаксима, хотя и отмечается повышение уровня МПК цефепима по сравнению со штаммами этих же видов бактерий, не продуцирующих БЛРС или продуцирующих индуцибельные ферменты 1 класса [10].

Таблица 3. Сравнительная активность in vitro цефалоспоринов III и IV поколений в отношении 26 штаммов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра [10]

Антибиотик Диапазон МПK, мг/л МПK₉₀, мг/л % чувствительных штаммов

Цефепим 0,25-64,0 32,0 77

Цефтазидим 4,0->64,0 >64,0 12

Цефотаксим 2,0->64,0 >64,0 19

В обзоре M. Struelens с соавт. [11] приводятся данные из двух отделений интенсивной терапии, в которых наблюдалось увеличение частоты выделения штаммов Enterobacteriaceae, резистентных к цефтазидиму и ципрофлоксацину. Замена в программах антибактериальной терапии этих препаратов на цефепим привела к снижению на 80-100% выделения резистентных штаммов Enterobacter spp. и Citrobacter spp. в течение 3 лет - в одном отделении и десятикратному снижению частоты выделения резистентных штаммов E.aerogenes в течение одного года в другом отделении.

Цефепим обладает умеренной активностью в отношении P.aeruginosa; по активности в отношении этого микроорганизма он немного уступает цефтазидиму, меропенему и ципрофлоксацину, но превосходят гентамицин, пиперациллин/тазобактам и равен по активности имипенему.

Активность цефепима в отношении стафилококков сравнима с активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит цефалоспорины III поколения. Цефепим высокоактивен в отношении пневмококков, в том числе штаммов со сниженной чувствительностью к бензилпенициллину. В отношении Enterococcus faecalis у цефепима (в отличие от неактивных цефалоспоринов I-III поколений) наблюдается слабая активность. Клиническое значение этого феномена неясно: возможно, при применении цефепима может отмечаться меньший риск развития энтерококковой суперинфекции, характерной для всех остальных препаратов цефалоспоринового ряда. Цефепим, как и другие цефалоспорины, не активен в отношении метициллинорезистентных (MR) стафилококков, Enterococcus faecium и листерий.

Цефепим обладает некоторой активностью в отношении ряда анаэробов, однако он не действуют на наиболее частых возбудителей анаэробных инфекций брюшной полости и ран и поэтому в этих случаях, как правило, оправдано его сочетанное назначение с метронидазолом или клиндамицином.

Далее...

Антибиотики и химиотерапия

Написать комментарий