Современные тенденции в развитии методов контрацепции

Р.А. Нерсесян

Кафедра акушерства и гинекологии стоматологического факультета ММСИ, Москва

Проблемы репродукции, N5-1998, с.5-12

В начало...

Гормональная контрацепция у мужчин не отличается большим разнообразием и основана на подавлении сперматогенеза за счет назначения высоких доз тестостерона и его аналогов (например, тестостерона энантата) и синтетических прогестинов (например, медроксипрогестерон ацетата (МДПА)). Исследования ВОЗ [25, 67] показали, что гормональная контрацепция эффективна и приводит к обратимой азооспермии, а у некоторых - к олигозооспермии с нарушением фертильности. Однако, данный метод не лишен побочных эффектов и неудобств. Олиго- и азооспермия не наступают немедленно, что требует неоднократного анализа эякулята. Кроме того, не у всех мужчин с олигозооспермией наступает бесплодие, что снижает эффективность метода. Оральные андрогены в дозах, необходимых для подавления сперматогенеза, токсичны для печени. Кроме того, доказано в эксперименте, что после длительного подавления функции гипофиза высокими дозами стероидов, гипоталамо-гипофизарная система приобретает к ним резистентность, что сопровождается возобновлением секреции гонадотропинов [45]. Для подавления сперматогенеза требуется в 10 раз более высокие дозы синтетических прогестинов, чем их содержится в ОК. Это приводит к подавлению либидо и потенции. В связи с этим необходимо добавление в схему андрогенов. Примером может служить схема с применением МДПА в дозе 300 мг с добавлением тестостерона энантата в форме подкожных имплантов из расчета 6 мг/день [26]. Некоторые исследователи предлагают назначать прогестины также в форме имплантов (например, Импланон) [4].

Усовершенствование гормональной контрацепции у мужчин должно идти в направлении создания новых схем, при которых более выражен антисперматогенный эффект и не требуется динамический контроль. В частности, предлагается применение новых прогестинов или добавление аналогов ГнРГ, а также создание новых, более удобных форм введения тестостерона [25]. Следует однако заметить, что все имеющиеся на сегодняшний день виды мужской гормональной контрацепции неудобны и только создание перорального контрацептива может привести к полноценному участию мужчин в планировании семьи.

Последние годы ведутся интенсивные исследования по созданию оральной формы мужского контрацептива, так называемой "мужской пилюли", содержащей прогестаген. Так, группа американских и английских исследователей недавно сообщила об успешном испытании "пилюли", содержащей дезогестрел, на 30 добровольцах, отметив наступление азооспермии у 95 % из них [12]. Для снижения побочных эффектов в схему добавляется тестостерон, который пока назначается в виде инъекций или подкожных имплантов [38]. К сожалению, по мнению ученых перспективная схема мужской контрацепции с применением "пилюли" не будет доступна для широкого использования еще по крайней мере 5 лет [4].

Вызывает большой интерес сообщение о создании в последние годы в Индии негормонального женского перорального контрацептива центхроман (Centchroman) [23]. Являясь гидрохлоридной солью производного хромана, центхроман обладает антиэстрогенным и слабым антипрогестиновым действием. Препарат назначается раз в неделю в дозе 30 мг и приводит к эффективному и обратимому нарушению фертильности. При этом, он не влияет на синтез гормонов и не подавляет овуляцию [51]. Контрацептивное действие центхромана заключается в подавлении пролиферации и децидуализации эндометрия, ускорении формирования бластоцисты и транспорта зиготы через маточные трубы. При этом возникает асинхронизация между созреванием зиготы и готовностью эндометрия, что приводит к нарушению имплантации. В опыте на обезьянах однократное введение центхромана в дозе 2,5 мг/кг в течение 24 часов после овуляции предотвращало наступление беременности в 100 % случаев [32]. В многоцентровом исследовании по применению центхромана у женщин в дозе 30 мг еженедельно индекс Перля составил 1,63, а из побочных эффектов отмечалась лишь задержка наступления менструации на 15-20 дней [10]. После отмены препарата фертильность полностью восстанавливается в течение 6-12 месяцев. Длительные исследования не выявили никакого отрицательного влияния центхромана на организм женщины и отсутствие тератогенного эффекта препарата на потомство [62].

Таким образом, не являясь гормональным препаратом, но обладая прекрасным контрацептивным действием, минимальным побочным эффектом и удобной формой применения, центхроман может в ближайшие годы завоевать большую популярность в качестве современного средства планирования семьи.

В методах стерилизации наблюдается тенденция к применению различных пробок из металла или самозатвердевающих материалов вместо хирургического воздействия. Еще в 1994 году Shmitz и соавт. [52] в опытах на кроликах проводили стерилизацию путем трансцервикального введения в устья фаллопиевых труб металлических сетчатых стержней длиной 9-12 мм. При этом наблюдалась длительная стерилизация животных при отсутствии случаев экспульсии стержней или воспалительных осложнений. С 90-х годов у женщин применяется синтетический материал квинакрин (Quinacrine), вызывающий после затвердения длительную непроходимость маточных труб [35, 68]. Он вводится трансцервикально на 9-12 день менструального цикла в виде гранул в дозе 252 мг 1-3 раза с месячным интервалом. Частота наступления беременности при этом методе контрацепции составила 3,0 на 100 женщин в течение 12 мес. Повышение эффективности метода достигается за счет введения адъювантных контрацептивов (МДПА или ОК) в течение первых трех мес. При этой модификации частота наступления беременности снизилась до 1,0 на 100 женщин в течение 12 мес, причем достаточно одной инъекции 252 мг квинакрина [69]. Наблюдение за женщинами, у которых применялась нехирургическая стерилизация с квинакрином в течение 18-ти и более месяцев подтверждает эффективность данного метода контрацепции и отсутствие серьезного побочного влияния на организм [43].

О разработке методики мужской нехирургической стерилизации сообщили ученые из Китая, которые вводят материал, образующий пробку, в виде инъекции прямо в семявыносящие протоки [68]. При этом отмечается прекрасный контрацептивный эффект и отсутствуют осложнения. Кроме того, пробку возможно удалить, после чего фертильность полностью восстанавливается [23].

Следует отметить возвращение в восточных странах, в частности в Индии, популярности веществ растительного происхождения, используемых издавна в качестве контрацептивов. К ним относится масло, полученное из семян и листьев растения азадераха (Azadirachta indica), которое используется как перорально, так и вводится внутриматочно. Upadhyay S. N. и соавторы [61] в опытах на крысах внутриматочно вливали 100 мкл масла, чем вызывали длительное и обратимое блокирование фертильности на срок до 180 дней. Talwar G. P. и соавт. [58] в опытах на приматах добивались нарушения фертильности при пероральном назначении масла азадераха в ранний послеимплантационный период. Контрацептивный эффект был обратимым и фертильность восстанавливалась в следующем цикле. Механизм контрацептивного действия масла не установлен окончательно, однако отмечается транзиторное повышение уровня Т лимфоцитов (СD4 и особенно CD8 клеток) в мезентериальных лимфатических узлах и селезенке. Кроме контрацептивного, авторы отмечают также антимикробное, антигрибковое и антивирусное действие масла.

Имеется еще множество сведений о контрацептивных свойствах средств растительного происхождения [2]. Преимуществом их применения является минимальное отрицательное воздействие на организм. Поэтому, несмотря на большое разнообразие современных химических средств контрацепции, поиск эффективного контрацептива растительного происхождения не потерял своей актуальности и исследования в этом направлении должны поощряться.

По мнению большинства ученых, занимающихся проблемой создания новых видов контрацептивов, наиболее перспективными являются исследования в области иммуноконтрацепции [44, 48]. Подтверждением этому служит тот факт, что еще 25 лет назад была создана группа ВОЗ по проблемам создания вакцин для регулирования рождаемости [22].

Уже в начале XX века делались попытки вызвать иммунный ответ у добровольцев на инъекцию спермы [63]. С тех пор наука о клеточных и молекулярных основах репродукции сильно продвинулась вперед, что позволило разработать пути воздействия на иммунную систему в контрацептивных целях. Основной идеей иммуноконтрацепции является создание вакцин, которые способны индуцировать образование специфических антител (АТ), вызывающих блокаду фертильности на разных уровнях. Источником антигенного материала для получения вакцин являются половые клетки, гормоны, ферменты и т. д. Образование АТ приводит к иммобилизации и/или агглютинации сперматозоидов, связыванию рецепторов оболочки ооцита, т.е. АТ действуют как "префертилизационный контрацептив" [29]. Нарушение фертильности также наблюдается при выработке АТ к гормонам и т. д.

Возможность создания контрацептивных вакцин подтверждается фактом образования антиспермальных антител (АСАТ) при иммунологическом бесплодии. О безопасности этого метода свидетельствует тот факт, что многолетняя циркуляция антител в крови мужчин после вазэктомии не приводит к каким-либо осложнениям.

Проведена огромная многолетняя работа по идентификации и распознанию структуры протеинов на поверхности сперматозоидов, пептидов зоны пеллюцида ооцита, ферментов, обеспечивающих фертилизацию [30, 34]. Так, например, лишь в исследовании Herr J.C. и соавт. [30] с помощью различных методик было идентифицировано 2588 поверхностных протеинов сперматозоидов и 300 протеинов в семенной плазме.

Coonrad S.A. и соавт. [15] удалось получить моноклональные АТ к мембранному протеину сперматозоидов человека, названному антигеном фертильности (FA-1). После добавления 80 мкг/мл АТ к FA-1 в культуральную среду, содержащую бычьи сперматозоиды, наблюдалось снижение частоты оплодотворения с 86,3 % в контроле до 1,8 - 40 %. Добавление АТ не влияло на подвижность и жизнеспособность сперматозоидов, в связи с чем исследователи сделали вывод, что нарушалась их функция.

Важная роль гликопротеинов зоны пеллюцида ооцита в репродукции и их тканеспецифичная природа определили интерес к их использованию в качестве антигенов (АГ) для иммуноконтрацепции [24]. Различают три биохимически и иммунологически различных гликопротеина (ZP1, ZP2, ZP3). Иммунизация ZP-гликопротеинами в опыте на животных приводила к блокаде фертильности. Однако, при этом наблюдалось транзиторное или необратимое нарушение цикличности синтеза гормонов и, следовательно, созревания фолликулов. Для преодоления этих явлений делаются попытки расшифровать эпитопы ZP-гликопротеинов для выявления тех из них, к которым вырабатываются АТ, обладающие антифертильным действием, но не приводящие к нарушению функции яичников. Рекомбинантная технология делает возможным синтез специфичных эпитопов ZP-гликопротеинов в больших количествах для использования в контрацептивных целях.

В другом исследовании [28] в контрацептивных целях проведена иммунизация женских особей бабуинов вакциной, содержащей синтетический эпитоп специфической спермальной лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Иммунизация привела к снижению фертильности животных на 75%. Контрацептивный эффект сохранялся в течение одного года, после чего фертильность полностью восстановилась. Учитывая, что структура ЛДГ у обезьян и человека идентичны, предполагаются дальнейшие исследования по созданию подобной контрацептивной вакцины для человека.

Martinez и соавт. [47] провели иммунизацию крыс вакциной, содержащей эпидидимальный протеин DE. Это привело к образованию специфических АТ и снижению их фертильности у 90% крыс. Максимальный уровень АТ наблюдался через 8 недель, а фертильность восстановилась через 6 месяцев после иммунизации.

Активная иммунизация против гормонов, участвующих в регуляции репродукции, - многообещающий подход в области иммуноконтрацепции. Проводились исследования по созданию вакцин к ЛГ (лютеинизирующий гормон), ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон), ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), -ХГ (хорионический гонадотропин), а также к рецепторам ЛГ, ФСГ [41]. Применение вакцин к ГнРГ и ЛГ у женщин вызывало бесплодие, но приводило к нарушению менструального цикла, а у мужчин - к азооспермии и снижению синтеза тестостерона, что требовало заместительной терапии. В связи с этим, у мужчин предпочтительно применение вакцин против ФСГ и рецепторов к ФСГ, которые вызывают развитие олигозооспермии и нарушение фертильности, не влияя на синтез ЛГ. Для исключения перекрестного реагирования с ЛГ применяются вакцины не ко всей молекуле ФСГ, а к специфическим пептидам на ее -субъединице [66]. Уже былипроведены успешные испытания этой вакцины на мужчинах-добровольцах [40].

Наибольший успех достигнут в создании иммуновакцины против -ХГ [59]. Вакцина, содержащая гетероспецифический димер к -ХГ, прошла II этап клинических испытаний на женщинах-добровольцах. Иммунизация вакциной предотвращает наступление беременности до тех пор, пока титр АТ остается выше 50 нг/мл. Нет нарушения менструальной функции и овуляции. АТ вырабатываются против эпитопа в срединной части -субъединицы ХГ. Единственный побочный эффект, отмечаемый при применении вакцины - иммуносупрессия при повторной иммунизации. Проводятся дальнейшие исследования по преодолению этого явления.

Внедрению иммуновакцин в широкую практику мешает их дороговизна, т. к. процесс их производства очень сложен. Кроме того, в связи с тем, что АГ, содержащиеся в вакцинах, являются пептидами или протеинами небольших размеров, ответ на них несильный и недлительный. В связи с этим, основные исследования последних лет направлены на удлинение срока действия вакцин с помощью создания синтетических рекомбинантных АГ, использование их в форме биорастворимых микросфер, добавления адъювантов, а также создания при помощи генной инженерии и микроорганизмов (например, Salmonella, Diphteria toxoid) конструкций, продуцирующих АГ в организме человека [28, 29].

Успехи, достигнутые за последние 5 лет в иммуноконтрацепции, дают уверенность в появлении в ближайшие годы эффективных иммуновакцин для широкого применении в клинической практике.

К большому сожалению, к сдерживающим факторам относится снижение интереса крупных фармацевтических компаний к финансированию исследований в области контрацепции и, в частности, создания иммуновакцин. Их число снизилось с десяти в 60-х гг. до четырех в 80-х. Это связано с тем, что компании опасаются риска, связанного с внедрением новых контрацептивов на рынок, где уже имеются эффективные и недорогие средства, в частности ОК. Кроме того, все исследования, каким-либо образом связанные с контрацепцией или прерыванием беременности, предаются широкой огласке и их проведению активно препятствуют различные религиозные и феминистские организации [54]. В связи с этим, финансовая поддержка исследований проводится в основном академическими институтами и общественными фондами. Однако, прогресс в усовершенствовании имеющихся и создании новых видов контрацепции в последние десятилетия очевиден, что позволяет надеяться на удовлетворение в будущем все возрастающего спроса на эффективные методы регулирования рождаемости.

Далее...