|
Н.В. Белобородова, Г.В. Сорокин Академическая группа акад. РАМН Ю.Ф. Исакова
В начало...
На основе данных современной литературы о распространенности бета-лактамазопродуцирующих штаммов среди возбудителей ЛОР-инфекций в амбулаторных условиях обоснована целесообразность применения препаратов, комбинированных с ингибиторами бета-лактамаз, в частности амоксициллина/клавуланата. Особенно актуально применение амоксициллина/клавуланата при затяжном и хроническом течении отита или синусита, когда обычные антибиотики могут разрушаться бета-лактамазами как аэробных возбудителей, так и аэробных ко-патогенов. Приведены собственные результаты сравнительного рандомизированного контролируемого исследования эффективности перорального амоксициллина/клавуланата (группа амоксиклава) против традиционных парентеральных антибиотиков (линкомицин, пенициллин, ампициллин, оксациллин, ампиокс и др. - группа сравнения) при лечении 53 детей (возраст от 1 года до 14 лет, в том числе 51% - старше 10 лет) в ЛОР-отделении Московской детской больницы за период 5 мес в 1997 г. Среди пациентов с отитами и синуситами преобладали больные с затяжным течением заболевания: 21 (40%) ребенок поступил в стационар через 2-3 нед от начала заболевания, а 19 (36%) детей - в еще более поздние сроки. В 8 случаях при пункции придаточных пазух выделены анаэробные микроорганизмы (Bacteroides spp., Propionibacterium и др.). В группе амоксиклава монотерапия была эффективна в 96% случаев. Побочные эффекты - жидкий стул отмечен в 2 случаях. В группе сравнения монотерапия была эффективна у 75%, у 4 детей использовались комбинации антибиотиков, а у 3 детей - повторные курсы антибиотикотерапии. Преимущества лечения оральным амоксиклавом состояли в отказе от инъекций, сокращении длительности антибактериальной терапии (в среднем 8,7 дня против 10,6 дня), уменьшении числа пункций придаточных пазух носа (в среднем 3,2 против 5,1). Анализ показал, что основное влияние на стоимость лечения оказывают лечебно-диагностические манипуляции, процедуры и инъекции, а также сроки госпитализации больного. Лечение более дорогостоящим антибиотиком амоксиклавом в итоге оказалось на 18,5% более экономичным по сравнению с <дешевыми> традиционными антибиотиками.
Ключевые слова:
Средний отит и синусит - распространенные заболевания у детей, наиболее часто требующие назначения антибиотиков.
Долгое время считалось, что широкое распространение устойчивости бактерий к антибиотикам характерно, в основном, для возбудителей внутрибольничных инфекций. Однако в настоящее время и среди возбудителей внебольничных инфекций устойчивость к антибиотикам приобретает все большее практическое значение. Применение десятилетиями у амбулаторных больных одних и тех же противомикробных средств привело в последние годы к нарастанию числа микробных штаммов, устойчивых к пенициллину, ампициллину, эритромицину, линкомицину: ко-тримоксазолу [1].
На сегодня известны следующие основные механизмы устойчивости к антибиотикам: ферментативное расщепление антибиотика, модификация мишеней (точки приложения антибиотика), нарушение проницаемости наружной мембраны, активный обратный выброс антибиотика во внеклеточное пространство, ауксотрофия. Самым распространенным механизмом бактериальной резистентности - около 80% всех случаев - является ферментативное расщепление антибиотика. Ферменты, разрушающие бета-лактамные антибиотики, получили название бета-лактамаз. Некоторые микроорганизмы, например, стафилококки, выделяют бета-лактамазы во внеклеточное пространство, другие (грамотрицательные) - только в периплазматическое пространство между клеточной стенкой и внутренней мембраной [2, 3]. В настоящее время штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, обнаружены как среди грамположительных, так и среди грамотрицательных микроорганизмов, в том числе анаэробных [3].
Наибольшее практическое значение имеет распространение устойчивости среди таких возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей, как
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis [3-7].
Весомый вклад в борьбу с бактериальной резистентностью внесло открытие в 1976 г. клавулановой кислоты - продукта метаболизма гриба Streptomyces clavuligerus [8]. Имея в основе бета-лактамную структуру, клавулановая кислота обладает большим аффинитетом к бета-лактамазам и в результате сложного физико-химического процесса образует с этими ферментами стабильные неактивные комплексы (<суицидный ингибитор> бета-лактамаз) [9]. Следующим этапом явилось создание комбинированных препаратов, состоящих из солей клавулановой кислоты и бета-лактамных антибиотиков, что позволило существенно расширить антимикробный спектр последних, включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы. Одним из представителей этой группы препаратов является амоксициллин/клавуланат калия (ко-амоксиклав), выпускаемый фирмой ЛЕК (Словения) под торговым названием <Амоксиклав>.
В табл. 1 представлены сводные данные по антимикробной активности ко-амоксиклава in vitro.
| Таблица 1. Антимикробная активность ко-амоксиклава [10-14] |
| Возбудитель |
МИK*, мк/мл |
| Грамположительные аэробы |
| Streptococcus pyogenes |
0,03-0,125 |
| Streptococcus pneumoniae |
0,015-2,0 |
| Enterococcus faecalis |
0,5-1,0 |
| Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные) |
0,25-1,0 |
| Staphylococcus epidermidis |
0,25-1,0 |
| Грамотрицательные аэробы |
| Haemophylus influenzae |
0,25-2,0 |
| Neisseria meningitidis |
0,12 |
| Moraxella catarrhalis |
0,25 |
| Klebsiella pneumoniae |
4,0-8,0 |
| Proteus vulgaris |
2,0-8,0 |
| Proteus mirabilis |
1,0-4,0 |
| Escherichia coli |
8,0 |
| Pseudomonas aeruginosa |
64-128 |
| Enterobacter spp. |
>64 |
| Serratia marcescens |
>64 |
| Citrobacter freundii |
64 |
| Грамположительные анаэробы |
| Peptostreptococcus spp. |
0,25-4,0 |
| Clostridium perfringens |
0,25-1,0 |
| Грамотрицательные анаэробы |
| Bacteroides fragilis |
2 |
| Примечание. * - МИК - минимальная ингибирующая концентрация. |
Наряду с возбудителями, по-прежнему, высокочувствительными к амоксициллину (стрептококки, пневмококки, дифтерийная палочка, листерии), спектр действия ко-амоксиклава охватывает и клинически значимые штаммы, продуцирующие бета-лактамазу (стафилококки, гемофильная палочка, моракселла и т.д.). Однако некоторые грамотрицательные бактерии (Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp.), изначально устойчивые к амоксициллину, остаются резистентными и к ко-амоксиклаву.
Известно, что МИК90 ко-амоксиклава для устойчивых штаммов Streptococcus pneumoniae ниже, чем у других бета-лактамных антибиотиков, используемых в настоящее время для лечения острого среднего отита [6, 15].
Ко-амоксиклав оказывает не только прямое бактерицидное действие на широкий спектр грамположительных, грамотрицательных, анаэробных микроорганизмов, включая устойчивые штаммы. В последнее время получены данные о постантибиотическом эффекте и эффекте потенцирования активности полиморфно-ядерных лейкоцитов и фагоцитоза, выраженных у ко-амоксиклава достоверно сильнее, чем собственно у амоксициллина. Причем на примере ко-амоксиклава был впервые описан пост-бета-лактамазоингибиторный эффект: клавулановая кислота существенно продлевает постантибиотический эффект амоксициллина.
Ко-амоксиклав хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, достигая в большинстве случаев адекватных антибактериальных концентраций. Период полувыведения для обоих компонентов составляет в среднем около 1 ч. Основная масса препарата выводится через почки.
По сравнению с другими пенициллиновыми антибиотиками ко-амоксиклав обладает лучшими фармакокинетическими свойствами, в частности большей биодоступностью при приеме внутрь, возможностью одновременного приема с пищей, молоком, меньшей степенью связывания белками плазмы и др. (табл. 2).
| Таблица 2. Сравнительные характеристики пенициллиновых антибиотиков [1, 18] |
| Активность в отношении возбудителей |
Феноксиметилпенициллин |
Ампициллин |
Амоксициллин |
Kо-амоксиклав |
| Streptococcus pneumoniae |
++ |
++ |
++ |
+++ |
| H.influenzae |
|
++ |
+++ |
+++ |
| Бета-лактамаза (-) |
|
|
|
|
| Бета-лактамаза (+) |
- |
- |
- |
+++ |
| Анаэробы |
| Peptostreptococcus sp. |
+ |
+ |
+ |
+++ |
| Clostridium (not difficile) |
+ |
+ |
+ |
+++ |
| Бета-лактамаза (-) |
|
- |
- |
+++ |
| Бета-лактамаза ( ) |
- |
- |
- |
+++ |
| Биодоступность, % |
35 |
40 |
90 |
90 |
| Связывание белками, % |
80 |
22 |
17 |
20 |
Обнаружено, что для уничтожения возбудителя среднего отита важно не столько достижение пероральным антибиотиком МИК90 в сыворотке, сколько период времени между приемами препарата, в течение которого сывороточная концентрация превышает МИК (в англоязычной литературе - "time above MIC"). Наиболее полное уничтожение возбудителя достигается таким режимом дозирования антибиотика, при котором его сывороточная концентрация не менее чем 40-50% времени интервала дозирования превышает МИК90 для этиологически значимых возбудителей. Такие данные получены для цефалоспоринов 3-го поколения, макролидов и ко-тримоксазола [19, 20]. Ко-амоксиклаву для уничтожения возбудителей среднего отита достаточно превышения МИК90 уже в течение 30% времени интервала дозирования [19]. С фармакокинетической и фармакодинамической точки зрения лучшими при среднем отите показали себя амоксициллин (в том числе с клавулановой кислотой), назначаемый внутрь, и цефтриаксон внутримышечно по сравнению с другими бета-лактамными антибиотиками (цефаклор, цефуроксим, цефиксим, цефтибутен, цефотаксим), макролидами (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и ко-тримоксазолом [19, 20]. Учитывая вероятную продукцию бета-лактамаз основными возбудителями среднего отита как острого (H. influenzae, M. catarrhalis), так и хронического (Bacteroides spp., Prevotella spp.) [12], а также стремясь обеспечить максимально щадящий режим лечения для детей, многие авторы отдают предпочтение пероральным формам ко-амоксиклава.
Далее...
Написать комментарий
|
