Роль противоопухолевого препарата мюстофоран (фотемустин) в лечении больных с диссеминированной меланомой

Отделение клинической фармакологии и химиотерапии, Российский онкологический научный центр, Москва

В начало

Первые сообщения об эффективности мюстофорана при диссеминированной меланоме относятся к середине 80-х годов. В 1989 г. были опубликованы результаты многоцентровой II фазы клинического изучения, проведенной в 28 онкологических учреждениях Франции. У 153 больных использовали монотерапию мюстофораном по 100 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й день, затем через 4-5 нед - по 100 мг/м2 1 раз в 3 нед. Общая эффективность составила 24,2%, а среди ранее нелеченных - 30,7%. Чувствительность к лечению со стороны метастазов различной локализации: невисцеральные - 31,8%, висцеральные - 19,2%, метастазы в головной мозг - 25%. Учитывая, что ни один из применяемых в настоящее время противоопухолевых препаратов не обладает существенной активностью при церебральных метастазах, эффективность мюстофорана при метастазах этой локализации впечатляет. Медиана выживаемости составила 85 нед среди ответивших на лечение, 42 нед у больных со стабилизацией и 17 нед у больных с прогрессированием заболевания. Даже если принять во внимание различные прогностические факторы, которые могут влиять на выживаемость пациентов, улучшение показателей выживаемости у больных с положительным ответом на лечение и больных со стабилизацией процесса по сравнению с больными с прогрессированием заболевания остается статистически высокозначимым (p< 0,001). Основными проявлениями токсичности, зарегистрированными в процессе лечения, были: лейкопения III-IV степени - у 46,3% больных, и тромбоцитопения III-IV степени - у 40,3% больных [3, 10].

В последующем была изучена эффективность монотерапии мюстофораном у 39 больных с метастазами меланомы в головной мозг. При 2 полных и 9 частичных регрессиях частота объективных ответов составила 28,2%. Еще у 9 (23%) была достигнута стабилизация метастатических изменений. Среди больных, не получавших ранее лечения цитостатиками, частота положительных ответов составила 50%. Медиана выживаемости при положительных ответах составила 51 нед по сравнению с 15 нед при прогрессировании процесса [11].

Эффективность лечения мюстофораном при диссеминированной меланоме, в том числе и при метастазах в головной мозг, неоднократно подтверждена в ходе других исследований [12-14].

В настоящее время накоплен существенный опыт применения мюстофорана в составе лекарственных комбинаций при метастатической меланоме. Для повышения терапевтической эффективности мюстофоран прежде всего сочетали с дакарбазином, который на сегодня остается эталонным препаратом для лечения диссеминированной меланомы. В ходе французского многоцентрового исследования была применена следующая схема лечения: индукционный курс - мюстофоран 100 мг/м2 внутривенно в 1, 8-й день; дакарбазин 250 мг/м2 внутривенно в 15-18-й день; поддерживающие курсы проводили через 5 нед каждые 3-4 нед - мюстофоран 100 мг/м2 в 1-й день; дакарбазин 250 мг/м2 во 2-5-й день. Данный режим лечения был применен у 103 больных. Общая эффективность составила 27,2%, при 12 полных и 16 частичных регрессиях, при этом частота полных регрессий превысила таковую при монотерапии мюстофораном. У 19 больных с метастазами в головной мозг были зарегистрированы 2 полные и 3 частичные регрессии, что составило 26,3%, т. е. эффективность была аналогичной таковой при монотерапии мюстофораном. Это неудивительно, так как известно, что дакарбазин не оказывает влияния или оказывает его в очень незначительной степени при метастазах меланомы в головной мозг. Эффективность данной комбинации при висцеральных метастазах составила 18%, т. е. была аналогичной эффективности монотерапии мюстофораном. При метастазах невисцеральной локализации комбинация была эффективнее монотерапии мюстофораном и составила 38%. Средняя продолжительность ответов составила 21,5 нед. Тошнота и рвота II-III степени были отмечены в 32,9% случаев после мюстофорана и в 41,9% случаев после дакарбазина. Лейкопения II-IV степени отмечена у 27,4%, а тромбоцитопения II-III степени - у 23,4% больных [15].

В другом исследовании было проведено изучение эффективности комбинации мюстофорана с двумя противоопухолевыми препаратами, которые применяются при лечении меланомы и имеют различные спектры токсичности: мюстофоран в дозе 100 мг/м2 вводили в 1 и 8-й день; дакарбазин по 250 мг/м2 и виндезин по 2 мг/м2 вводили в 15, 16-й день. Курсы повторяли каждые 4-5 нед. У 43 больных были зарегистрированы 6 полных и 8 частичных регрессий, а общая эффективность составила 32%. Обращает на себя внимание высокая эффективность этой комбинации в отношении метастазов в легкие - 29% и печень - 30%. Средняя продолжительность ответов составила 8 мес. Переносимость комбинации была удовлетворительной [16].

В исследовании, проведенном Semb и соавт. (1993), комбинация мюстофорана, цисплатина и тамоксифена оказалась эффективной у 40% больных с метастатической меланомой, а переносимость данного сочетания была признана приемлемой [17].

Интерес представляют данные изучения режима комбинированной химиоиммунотерапии: мюстофоран 100 мг/м2 в 1-й день 1 раз в 3 нед; дакарбазин по 250 мг/м2 во 2-5-й день каждые 3 нед; a-интерферон по 3 млн ЕД 3 раза в неделю. У 43 больных были получены 4 полные и 13 частичных регрессий, при общей эффективности - 40%. На лечение ответили 46% больных с мягкотканными и 45% больных с висцеральными метастазами, но эффективность со стороны метастазов в головной мозг была ниже - 17%. Средняя продолжительность жизни для ответивших на лечение составила 53 нед, а для леченных без эффекта - 23 нед. Основные проявления токсичности при применении данной комбинации: нейтропения II-III степени - в 67% и тромбоцитопения II-III степени - в 51% случаев. Таким образом, был сделан вывод о том, что данная схема лечения хорошо переносится и эффективна у больных с диссеминированной меланомой. В то же время при уменьшении числа инфузий мюстофорана по сравнению с монотерапией эффективность лечения в отношении метастазов в головной мозг падает [18].

Заслуживают внимания сообщения об эффективности внутриартериального введения мюстофорана при метастазах меланомы в печень: объективные эффекты были получены у 61,5% больных при умеренной токсичности, на основании чего был сделан вывод о том, что интраартериальное введение препарата при метастазах меланомы в печень высокоэффективно, а при одновременном наличии внепеченочных метастатических поражений целесообразно сочетание внутривенного и внутриартериального способов введения (D. Khayat, 1991). Эффективность такого же способа введения мюстофорана при метастазах меланомы глаза в печень, которая отличается особой злокачественностью и резистентностью к противоопухолевому лечению, достигает 40%, а токсичность при этом приемлемая [S. Leyvraz, 1992).

В отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ РАМН в настоящее время проводится изучение эффективности режима комбинированной химиотерапии, представляющего собой модифицированный режим Dartmouth с заменой кармустина на мюстофоран. Предварительный анализ результатов лечения 16 пациентов с диссеминированной меланомой кожи указывает на то, что эффективность применяемой нами комбинации составляет 50%, при этом в 25% случаев достигнуты полные регрессии метастатических поражений, в том числе и висцеральных. Продолжительность полных регрессий на момент составления данного сообщения составляет 7+, 14+, 19+ и 27+ мес. Токсичность используемого нами режима умеренная.

В настоящее время за рубежом проводится целый ряд исследований, направленных на изучение эффективности мюстофорана в составе различных лекарственных комбинаций при диссеминированной меланоме, из которых наиболее перспективными являются сочетание с темозоломидом и многокомпонентная схема химиоиммунотерапии, включающая в себя помимо мюстофорана цисплатин, дакарбазин и интерферон a2b. Комбинация с темозоломидом, активным метаболитом дакарбазина, имеет серьезное обоснование: при формировании лекарственной устойчивости к производным нитрозомочевины отмечается гиперпродукция фермента О-6-алкилгуаниналкильтрансферазы, который ингибируется темозоломидом.

Подводя итог изложенному, можно сделать вывод о том, что новое производное нитрозомочевины мюстофоран является высокоэффективным препаратом для лечения диссеминированной меланомы независимо от локализации метастатических поражений, в том числе внутримозговой.

Литература