Спорадический боковой амиотрофический склероз у пациентов с Asp90Ala мутацией медь-цинксодержащей супероксиддисмутазы в России

Кафедра неврологии и нейрохирургии с курсом лабораторной и функциональной диагностики Российского государственного медицинского университета, Институт молекулярной генетики РАН, Москва

В начало...

(Окончание)

Больная с гетерозиготностью по мутации Asp90Ala

Пациентка В., 57 лет, заболела в 1997 г. (2 года назад) в возрасте 55 лет. В начале заболевания имелись те же симптомы, что и у пациентки Т. Слабость и похудание мышц возникли у нее сначала в правой, а затем уже левой ноге. Спустя год слабость и похудание возникли в правой, а затем левой кисти. В 1998 г. диагноз БАС был подтвержден электромиографически. На магнитно-резонансных томограммах патологии выявлено не было. В. родилась в 1941 г. Роды происходили в сложных условиях - в поезде во время постоянных бомбовых ударов. В 1967 г. перенесла механическую травму с последующей флегмоной правой голени, после которой сохранилась обширная трофическая язва. За несколько месяцев до начала болезни В. красила дачу антипирогенной охрой, содержащей свинец, при этом отмечала плохое самочувствие. Семейный анамнез заболевания отсутствует. Прародители В. умерли от заболеваний, не имеющих связи с БДН. Мать ее умерла от инсульта. У 92-летнего отца, 53-летнего брата и прочих многочисленных родственников симптомов болезни двигательного нейрона нет. Три поколения родственников отца пациентки проживали в г. Петропавловске (Казахстан), три поколения родственников матери - в Белоруссии.

Никакой соматической патологии в ходе обследования выявлено не было. Анализы крови и спинномозговой жидкости свидетельствовали об отсутствии воспалительного процесса. В неврологическом статусе отмечались умеренные беспорядочные фасцикуляции, выраженные дистальные и умеренные проксимальные атрофии мускулатуры конечностей, низкий мышечный тонус и гиперрефлексия. Когнитивных, глазодвигательных, бульбарных, дыхательных, мозжечковых, чувствительных и тазовых нарушений не выявлено. На электромиограмме отмечались потенциалы фасцикуляций в покое в мышцах конечностей, увеличение амплитуд потенциалов действия, высокие соотношения Н/М и нормальные скорости проведения по двигательным и чувствительным волокнам.

В дальнейшем болезнь стала быстро прогрессировать: за 6 мес, прошедших с момента первичного осмотра, отмечено выраженное ухудшение показателей шкалы Норриса, но без признаков поражения двигательных ядер ствола. Лечение было неэффективно.

В. является гетерозиготным носителем мутации Asp90Ala. Как видим, заболевание у первой пациентки (Т.) является достаточно типичным случаем аутосомно-рецессивного БАС, связанного с гомозиготностью по мутации Asp90Ala в CuZn-СОД. Эта мутация была впервые описана P. Andersen и соавт. в 1995 г. [4]. В 1996 г. группа P. Andersen провела широкомасштабное исследование частоты мутации Asp90Ala в гомозиготном состоянии у больных БАС в Скандинавии, в результате которого было представлено 36 подобных пациентов [5]. Авторы отметили у больных с данным генотипом характерный однородный фенотип в виде очень мед-ленно прогрессирующей восходящей поясничной фор-мы БАС с признаками поражения как центральных, так и периферических мотонейронов и неизмененной активностью CuZn-СОД в эритроцитах. Очень часто у них имеется задержка мочеиспускания. У 4 пациентов отмечалась легкая билатеральная атаксия (что наблюдалось и у нашей пациентки Т.). Средний возраст к периоду начала болезни, по данным P. Andersen и соавт. [5], равен 42-44 годам, средняя продолжительность заболевания - 11-13 годам. В мире описана лишь одна европеоидная семья (из Северной Америки), члены которой, являясь гомозиготными носителями мутации Asp90Ala, страдают быстро прогрессирующей формой БАС и атаксией [31]. Что касается больных с гетерозиготностью по доминантной мутации Asp90Ala, то в литературе имеются описания лишь нескольких случаев: 2 больных с прогрессирующим бульбарным параличом выявлены в Дании [6], 5 пациентов (не имеющих скандинавских корней) - в Бельгии [41], 1 больной - в Англии [27], 1 больной - во Франции [6]. У больных наблюдаются разные фенотипы БАС, в том числе у одного отмечена быстро прогрессирующая поясничная форма, описанная нами у второй больной. Р. Andersen и соавт. [6] предполагают существование какого-то <протективного фактора>, который увеличивает продолжительность болезни и определяет фенотип, ассоциированный с гомозиготностью по мутации Asp90Ala БАС. Этот фенотип более гомогенен по сравнению с фенотипом БАС у гомозигот по мутации Asp90Ala из других регионов и у носителей других мутаций в гене CuZn-СОД. У больных, переехавших из Скандинавии до начала болезни, отмечается тот же фенотип, что и у оседлых пациентов. На основании этого упомянутые авторы предположили, что либо подобный <протективный фактор> имеет генетическую природу, либо на фенотип заболевания влияет действующий в раннем детстве эпигенетический (средовой) фактор. Они допускают также сочетание эпигенетических и генетических влияний на фенотип БАС. Мы в свою очередь можем только предполагать, что родители больной Т. являлись гетерозиготными носителями рецессивной Asp90Ala. Если же они являлись носителями и при этом их предки не имели скандинавских корней, то географический ареал, на котором действует <протективный фактор>, можно гипотетически расширить за счет Северо-Восточной России, прилегающей к Скандинавии, однако для подтверждения этого необходимы более масштабные генетические исследования в России. Уместно провести гаплотипирование лиц как с рецессивным, так и с доминантным Asp90Ala генотипом; это могло бы дать ключ к выяснению природы <протективного фактора>, а возможно, и причины фенотипической гетерогенности носителей доминантного генотипа. О соотносительной роли в развитии БАС эпигенетических факторов, столь многочисленных во втором нашем случае (интранатальный стресс, механическая травма, преходящий контакт со свинцом), судить пока трудно.

Литература

1. Давиденков С.Н. Клинические лекции по нервным болезням. Л 1961; I-IV.

2. Завалишин И.А. Клиника и патофизиологические механизмы нарушений моторики при боковом амиотрофическом склеро-зе: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1981.

3. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотро-фический склероз. М 1978.

4. Andersen P.M., Nilsson P., Ala-Hurula V. et al. Amyotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for an Asp90Ala mutation of CuZn superoxide dismutase. Nat Genet 1995; 10: 61-66.

5. Andersen P.M., Forsgren L., Binzer M. et al. Autosomal-recessive adult-onset amyotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 1996; 119: 1153-1172.

6. Andersen P.M., Nilsson P., Kerдnen M.-L., Forsgren I. et al. Phenotyp-ic heterogeneity in motor neuron disease patients with CuZn super-oxide dismutase mutations in Scandinavia. Brain 1997; 120: 1723- 1737.

7. Aran F.A. Reserches sur une maladie non encore dйcrite du sustйme musculaire (Atriphie musculaire progressive). Arch Gen Med 1850; 24: 5-35.

8. Bell C. The nervous system of the human body: 2nd ed. London 1830.

9. Borchelt D.R., Lee M.K., Slunt Y.S. et al. Superoxide dismutase 1 with mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neuro-chem 1995; 64: 2366-2369.

10. Bowling A.C., Barkowsky E.E., McKenna-Yasek D. et al. Superoxide dismutase concentration and activity in familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1995; 64: 2366-2369.

11. Brain W.R. Diseases of the nervous system, 6th ed. Oxford 1962; 531.

12. Brooks B.R. El Escorial World Federation criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1994; 124 Suppl: 96- 107.

13. Caroscio J.T., Calhoun W.F., Yahr M.D. Prognostic factors in motor neuron disease - a prospective study of longevity. F.C. Rose (ed.).

Research progress in motor neuron disease. London 1994; 34-43.

14. Charcot J.M., Joffroy A. Deux cas atrophie musculaire progressive avec lйsions de la substance grise et des faisceaux antйro-latйraux de la moеle йpinere. Arch Physiol Norm Path 1869; 2: 744-760.

15. Chio A., Brignolio F., Meineri P., Schiffer D. Phenotypic and genotypic heterigeneity of dominantly inherited amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neurol Scand 1987; 75: 277-282.

16. De Belleroche J., Leigh P.N., Clifford Rose F. Familial motor neuron disease. P. Leigh, M. Swash (eds.). Motor neuron disease. London: Springler-Verlag 1995: 35-51.

17. Deng H.X., Tainer J.A., Mitsumoto H., Ohnishi A. et al. Two novel SOD1 mutations in patients with familial amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1995; 4: 1113-1116.

18. Duchenne de Boulogne G.B.A. Paralyse musculaire progressive de la langue, du voile du palais et des lйvres: affection non encore dйcrite comme espйce morbide distincte. Arch Med Gen 1860; 16: 283: 431.

19. Emery A., Holloway S. Familial motor neuron disease. L.P. Rowland (ed.). Human motor neuron diseases. New York 1982; 139-147.

20. Esteban J., Rosen D.R., Bowling A.C. et al. Identification of two novel mutations and a new polymorphism in the gene for Cu/Zn superox-ide dismutase in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1994; 3: 997-998.

21. Forsgren L., Almay B.G.L., Holmgren G., Wall S. Epidemiology of motor neuron disease in Northern Sweden. Acta Neurol Scand 1983; 68: 20-29.

22. Gubbay S.S., Kahana E., Zilber N. et al. Amyotrophic lateral sclerosis. A study of its presentation and prognosis. J Neurol 1985; 232: 295- 300.

23. Gurney M.E., Pu H., Chiu A.Y. et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human CuZn superoxide dismutase mutation [see comments] [published erratum appears in Science 1995; 269: 149]. Science 1994; 264: 1772-1775. Comment in Science 1994; 264: 163-164. Comment in Science 1994; 266: 1586-1587.

24. Havekamp L.J., Appel V., Appel S.H. Natural history of amyotrophic lateral sclerosis in a database population. Brain 1995; 118: 707-719.

25. Horton B.A., Eldridge R., Brody J.A. Familial motor neuron disease. Evidence for at least three different types. Neurology 1976;

26: 460- 465. 26. Hudson A.J. Amyotrophic lateral sclerosis and its association with dementia, parkinsonism and other neurological disorders: a review. [Review]. Brain 1981; 104: 217-247.

27. Jackson M., Al-Chalabi A., Enayat Z.E. et al. Mutations in SOD-1 in sporadic ALS [abstract]. Am J Hum Genet 1996; 59: Suppl A: 265.

28. Jones C.T., Swingler R.J., Brock D.J.H. Identification of a novel SOD1mutation in an apparently sporadic amyotrophic lateral sclerosis patient and detection o Ile113Thr in three others. Hum Mol Genet 1994; 3: 649-650.

29. Jones C.T., Shaw P.J., Chari G., Brock D.J.H. Identification of a novel exon 4 SOD1 mutation in a sporadic amyotrophic lateral sclerosis patient. Mol Cell Probes 1994; 8: 329-330.

30. Jones C.T., Swingler R.J., Simpson S.A., Brock D.J.H. Superoxide dis-mutase mutations in an unselecyed cohort of Scottish amyotrophic lateral sclerosis. J Med Genet 1995; 32: 290-292.

31. Kaplan J.P., Brooks B.R., Mitsumoto H. et al. Atypical familial amyo-trophic lateral sclerosis [abstract]. Am J Hum Genet 1996; 59 Suppl: A265.

32. Kawamatha J., Shimohama S., Hasegawa H. et al. Deletion and point mutations in superoxide dismutase-1 gene in amyotrophic lateral sclerosis [abstract]. Xith TMIN International Symposium: Amyo-trophic lateral sclerosis, Progress and Perspectives in basic research and clinical application. Tokyo 1995; 14.

33. Kristensen M., Melgaard B. Motor neuron disease. Prognosis and epidemiology. Acta Neurol Scand 1977; 56: 299-308.

34. Kurland L.T., Mulder D.W. Epidemiologic investigations of amyo-trophic lateral sclerosis. Familial aggregations indicative of dominant inheritance. Part I, II. Neurology 1955; 5: 182-196; 249-268.

35. Lambert E.H. Electromyography in amyotrophic lateral sclerosis. F. Norris, L. Kurland (eds.). Motor neuron diseases: research on amyo-trophic lateral sclerosis and related disorders. New York 1969; 135- 153.

36. Lopez-Vega J.M., Calleja J., Combarros O. et al. Motor neuron disease in Cantabria. Acta Neurol Scand 1988; 77: 1-5.

37. Mulder D.W., Kurland L.T., Offord K.P., Beard C.M. Familial adult motor neuron disease: amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1986; 36: 511-517.

38. Norris F.N., Callachini P.R., Fallat R.J. et al. Administration of gua-nidine in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1974; 24: 721- 728.

39. Rabizadeh S., Gralla E.B., Borchelt D.R. et al. Mutations associated with amyotrophic lateral sclerosis from an antiapoptotic gene to a proapoptotic gene: studies in yeast and neural cells. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 3024-3028.

40. Radunovic A., Leigh P.N. Cu/Zn superoxide dismutase gene mutations in amyotrophic lateral sclerosis. Correlation between genotype and clinical features. [Review]. J Neurol Neurosurg Psychiat 1996; 61: 565-572.

41. Robberecht W., Aguirre T., Van-den-Bosch L. et al. D90A heterozy-gosity in SOD-1 gene in associated with familial and apparently sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1996; Nov: 47: 5: 1336-1339.

42. Rosati G., Pinna L., Granieri E. et al. Studies on eoidemiological, clinical and ethiological aspects of ALS disease in Sardinia. Southern Italy. Acta Neurol Scand 1977;

43. Rosen D.R., Siddique T., Patterson D. et al. Mutations in Cu/Zn su-peroxide dismutase are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. [published erratum appears in Nature 1993; 364: 362] [see comments]. Nature 1993; 362: 59-62. Comment in: Nature 1993; 362: 20-21.

44. Rowland L.P. Diverse forms of motor neuron diseases. L.P. Rowland (ed.). Human motor neuron diseases. New York: Raven Press 1982; 1-13.

45. Spiller W.G. Primary degeneration of the pyramidal tracts: a study of eight cases with necrophy. Univ Pa Med Bull 1904; 17: 390-395.

46. Suthers G., Laing N., Wilton S. et al. "Sporadic" motor neuron disease due to familial SOD1 mutation with low penetrance [letter]. Lancet 1994; 344: 1773.

47. Swash M., Swartz M.S. Motor neuron disease: The Clinical Syndrome. P. Leigh, M. Swash (eds.). Motor neuron disease. London: Springler-Verlag 1995; 1-17.

48. Tsuda T., Munthasser S., Fraser P.E. et al. Analysis of the functional effects of a mutation in SOD1 associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Neuron 1994; 13: 727-736.

49. Williams D.B., Floate D.A., Leicester J. Familial motor neuron disease: differing penetrance in large pedigrees. J Neurol Sci 1988; 86: 215-230.

50. Wilson S.A.K. Neurology. London: Edward Arnold 1940; 1028-1029.