Переносимость ПФЛ в целом была хорошей, а единственным побочным эффектом в обеих группах больных была хинолоновая артропатия (ХА): у 4 (18,1%) больных 10-16 лет первой группы и 2 (33,3%) больных 10 и 11 лет второй группы. Хинолоновая артропатия развивалась однотипно у всех больных - с внезапным началом (на 5-15-й день применения ПФЛ), симметричным поражением суставов прежде всего нижних конечностей (коленные, голеностопные, плюсно-фаланговые), чувством дискомфорта и (или) боли в них, с нарушением походки и (или) ограничением пассивных движений. В 2 случаях, наряду с опорными, вовлекались также и суставы верхних конечностей - лучезапястные и межфаланговые. У 5 больных отмечался отчетливый выпот в крупных и средних суставах. Температура тела не повышалась, а пораженные суставы хотя и были теплы на ощупь, кожа над ними не была гиперемирована. К казуистически редким следует отнести жалобы на боли верхней челюсти у одного больного. Полное исчезновение артропатических проявлений наблюдалось у всех 6 больных в сроки от 7 дней до 3 месяцев, что свидетельствовало об отсутствии поражения хряща. Досрочная отмена препарата потребовалась у 1 больного с ХА, у остальных лечение ПФЛ удалось довести до конца, причем у 3 больных первой группы на фоне применения неспецифических противовоспалительных средств (НПВС).

Мы не выявили полового диморфизма хинолоновых артропатий: число девочек и мальчиков с пораженными суставами оказалось в нашем исследовании одинаковым. Обращает на себя внимание и тот факт, что все случаи артропатии отмечались у детей старше 10 лет (что говорит о ее возрастозависимом характере), а также то обстоятельство, что артротоксичность ПФЛ проявлялась у одного ребенка с патологической иммобилизацией суставов (ДЦП), что, в соответствии с экспериментальными данными, должно было служить препятствием развитию артропатий. Необходимо отметить, что все дети первой группы до назначения ПФЛ многократно получали ЦФЛ и ОФЛ без каких-либо артропатических последствий, а двое детей второй группы с артротоксическим эффектом на ПФЛ были позднее с успехом переведены на лечение ЦФЛ и ОФЛ. Это свидетельствует, по-видимому, об отсутствии перекрестной артротоксичности у МФХ.

Ни в одном случае не вовлекались межпозвоночные суставы, являющиеся (в отличие от животных) опорными у человека, что может говорить об избирательном артропатическом эффекте ФХ - поражении суставов только синовиального типа.

Наиболее важной особенностью наших больных с хинолоновой артропатией мы считали их отягощенный артрологический (личный или семейный) и (или) аллергологический анамнез, что, наряду с возрастом (дети старше 10 лет), позволяет выделить, на наш взгляд, группу риска по развитию артропатий, на которую только и могут распространяться ограничения, связанные с применением ФХ у детей.

Таким образом, полученные клинические данные позволяют выделить наиболее характерные отличительные признаки хинолоновых артропатий у детей с муковисцидозом или апластической анемией - острое поражение периферических (синовиального типа) суставов у детей старше 10 лет с отягощенным артрологическим и (или) аллергическим анамнезом и полным обратным развитием артритических проявлений.

Предпринимались многочисленные попытки (при жизни больного и на секционном материале) проникнуть в сущность этого осложнения лекарственной терапии, являющегося единственным противопоказанием к использованию этих столь необходимых детской клинической практике препаратов. Признается, что самым надежным прижизненным методом, позволяющим выявить поражение (воспалительного, дегенеративного или травматического характера) структур, образующих сустав (кость, хрящ, синовиальная оболочка), является ядерно-магнитный резонанс (ЯМР). В обстоятельном исследовании [9] проводился рентгенологический мониторинг состояния суставов у 13 детей 6-13 лет, больных МВ и получавших ЦФЛ в дозе 30 мг/кг/сутки на протяжении 3 месяцев: R-графия обоих коленных суставов и ЯМР левого коленного сустава до начала лечения ЦФЛ, в конце 3-месячного курса, а также спустя 4-6 и 15-21 месяцев. При этом не было выявлено никаких изменений, характерных при поражении хряща у экспериментальных животных - образование пузырей, изъязвление и отслойка хряща. Единственным отклонением от нормы на высоте хинолоновых артропатий были синовит и выпот в полость сустава и его завороты. Исследования синовиальной жидкости, полученной при артроцентезе в 2 других исследованиях [10, 11], выявили признаки воспаления (лейкоцитоз - 2500 мм^-3 и белок - 1,5 г/л) при отсутствии роста микрофлоры. Кроме того, уровень антинуклеарных антител и концентрация ПФЛ в синовиальной жидкости оказались нулевыми.

В нашей работе подобные исследования (ЯМР правого коленного сустава и артроцентез с анализом синовиальной жидкости) мы провели у 2 больных второй группы на высоте артропатии, вызванной ПФЛ, и получили аналогичные данные - отсутствие поражения хряща, вовлеченность синовиальной оболочки и изменения в пунктате воспалительного характера.

Таким образом, литературные и собственные данные позволяют сделать вывод о том, что ФХ, и в частности ПФЛ, при применении у детей и подростков в суточной дозе 15-20 мг/кг, не обладают хондротоксическим эффектом и что развивающаяся артропатия ни что иное, как только синовиит. Однако остается неизученным патогенез хинолон-индуцированного синовиита. Вначале уже говорилось об иммуномодулирующем влиянии ПФЛ, проявляющемся, в частности, в повышении уровня ИЛ-2 и снижении (при высоких концентрациях препарата) продукции ИЛ-1. Последнее важно потому, что ИЛ-1, как это описано в литературе [12], наряду с такими цитокинами, как ИЛ-6, фактор некроза опухоли , гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, образуемыми клетками, выстилающими синовиальную оболочку, а также макрофагами и фибробластами, расположенными под ней, определяют воспаление и его тяжесть, конечным результатом чего является разрушение хряща.

Исходя из этого, мы предположили, что в условиях измененной реактивности (хроническая синегнойная и стафилококковая инфекция и прежде всего отягощенный артрологический и аллергологический анамнез) ПФЛ вместо благоприятного иммуномодулирующего действия оказывает у этих больных иммунопатологический эффект. Для проверки этого предположения мы определили в сыворотке крови у 3 больных первой группы с развившейся артропатией (10, 14 и 16 лет) содержание ИЛ-1 и фактора некроза опухолиa (TNF-) с помощью твердофазногоиммуноферментного метода (тест-система "Протоновый контур", С.-Петербург). У одного ребенка оказался повышенный уровень ИЛ-1 (1600 пкг/мл при норме 0-50 пкг/мл), а у 2 - TNF- (250 и 350 пкг/мл при норме 0-50 пкг/мл).

Таким образом, по-видимому, повреждение тканей сустава (синовиальной оболочки) вызывается токсическим действием цитокинов, а не ФХ, т.е. хинолоновая артропатия развивается по типу острого адьювантного экспериментального артрита, который является результатом иммунологической реакции на ФХ, а не прямого токсического действия этих препаратов. Теперь становится понятным, почему поражаются только синовиальные суставы и почему в синовиальной жидкости определяется нулевая концентрация ПФЛ. ФХ играют роль триггера, являясь не столько причиной артропатий, сколько выявляя предрасположенность к артропатиям вообще. Участие ПФЛ в развитии артропатии подтверждается фактом обратного развития артрологической симптоматики сразу после отмены препарата. Однако, поскольку в основе хинолоновой артропатии лежит воспаление, то такие больные для более быстрой и надежной положительной динамики нуждаются в назначении НПВС. Здесь есть два пути: 1) при крайней необходимости (достигнутый эффект при ограниченном выборе средств) можно продолжать терапию ФХ на фоне НПВС; 2) отменить ФХ и проводить лечение НПВС; в обоих случаях - до полного исчезновения артритических проявлений.

Благоприятное течение хинолоновой артропатии проявляется (помимо отсутствия острого хондротоксического эффекта) еще и в том, что она не носит хронического характера и, следовательно, в этом случае не наступает отсроченного повреждения хряща, что подтверждает катамнез наших больных.

С учетом полученных данных и само определение "хинолоновая артропатия" нуждается в коррекции и уточнении, поскольку оно неточно отражает суть этого феномена, толчком к развитию которого является ФХ, а патогенетическую основу составляют предрасположенность к артрологическим заболеваниям и гиперпродукция цитокинов с повреждением синовиальной оболочки. В связи с этим мы прелагаем вместо несколько аморфного названия "артропатия" вполне определенный нозологический термин - артрит, поскольку доказан его воспалительный характер, а биомаркерами этого воспаления считать цитокины.

Выводы

2. При хронической синегнойной инфекции 2-недельный курс лечения ПФЛ не приводит к эрадикации возбудителя (несмотря на сохранение чувствительности к нему), а при хронической колонизации дыхательных путей стафилококком этот патоген исчезает уже к концу первой недели лечения, что позволяет существенно сократить длительность курса терапии.

3. ПФЛ хорошо переносится, однако нередким побочным эффектом его является артропатия, которая развивается в суставах синовиального типа у детей старше 10 лет с отягощенным артрологическим и (или) аллергологическим анамнезом, которые, таким образом, составляют группу риска по развитию хинолоновой артропатии.

4. Течение хинолоновой артропатии носит обратимый характер, ее симптомы исчезают в сроки от недели до 3 месяцев и, таким образом, ее возникновение не может служить клиническим или формальным препятствием к применению ПФЛ у детей, особенно до 10-летнего возраста.

5. Патогенез хинолоновой артропатии развивается по типу острого адьювантного экспериментального артрита, который является результатом иммунологической (цитокиновой) реакции на ФХ, а не прямого токсического действия этих препаратов.

6. Термин хинолоновая артропатия нуждается в корректировке, с учетом данных о ее воспалительном характере: более точное определение - хинолон-индуцированный артрит (синовиит).

7. При возникновении хинолон-индуцированного артрита, как правило, требуется назначение НПВС, сокращающих сроки обратного развития артритических проявлений.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N8, стр. 25-30.

ЛИТЕРАТУРА

2. Смолкина Т.В., Йорданова А.И., Юдин С.М., Никитин А.В. Влияние пефлоксацина на люминолзависимую хемилюминесценцию и адгезию лейкоцитов. Там же 2: 32-35.

3. Смолкина Т.В., Йорданова А.И., Юдин С.М., Никитин А.В. Многофакторный анализ влияния пефлоксацина на динамику антител к 1 фракции вакцины EV и гемагглютинный. Там же 36-40.

4. Stahlmann R., Furster C., van Sickle D. Quinolones in children: are concerns over arthropathy justified? Drug Safety 1993; 9: 6: 397-403.

5. Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Применение фторхинолонов в педиатрии. В кн.: Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М 1998; 333-340.

6. Hayem G., Carbon C. A reappraisal of quinolone tolerability. Experience of their musculosceletal adverse effects. Drug Safety 1996; 13: 6: 338-342.

7. Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. Safety and рediatric use. In: Ciprofloxacin. 10 Years of Clinical Experience 1997; 187-201.

8. Hill C.M., Canley M.J.D. Arthropathy and vasculitis. Practical Guidelines for Cystic Fibrosis Care. London 1998; 95-97.

9. Schaad U.B. Toxicity of quinolones in pediatric patients. FAC Advances in Antimicrobial and Neoplastic Therapy 1992; 11/12: 259-265.

10. Loct L.X., Fessard C., Nobbt C. Severe polyarthropathy in an adolescent treated with pefloxacin. J Rheumatol 1991; 18: 12: 1941-1942.

11. Chaslerie A., Bannworth B. Polyarthropathy in an adolescent treated with pefloxacin. Therapie 1992; 47: 1: 80-81.

12. Wenblatt M.М.E., Gravallese E.M.. Проблема ревматоидного артрита (РА). Рус мед журн 1997; 5: 13: 820-828.