|
Буданов С.В. Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, Москва
В начало...
Первый представитель макролидов - эритромицин был внедрен в медицину более 50 лет назад, довольно широко применяется и в настоящее время, преимущественно при инфекциях, вызываемых грамположительными микроорганизмами. Однако быстрое развитие резистентности и широкое распространение устойчивых к эритромицину стафилококков привело к снижению его популярности в конце 70-х годов. Открытие легионелл, а также лучшее понимание роли микоплазм и хламидий в развитии инфекций дыхательного тракта, мочевыводящих путей и установление эффективности макролидов в лечении заболеваний, вызываемых этими микроорганизмами, стимулировало интерес к данной группе антибиотиков и бурное развитие химии данной группы препаратов. Были получены новые производные в рядах 14- и 16-членных макролидов.
Первый 15-членный макролид - азитромицин, содержащий атом азота в агликоновом кольце эритромицина, положил начало новой группе антибиотиков - азалидов, обладающих существенными преимуществами перед эритромицином по большей широте спектра действия, более высокой бактерицидности, стабильности в кислой среде, более полному всасыванию, пролонгированной тканевой и клеточной фармакокинетике, более полному клиническому эффекту и лучшей переносимости.
Механизм действия азитромицина аналогичен эритромицину, он подавляет синтез белка в бактериальной клетке на уровне связывания с 50S субъединицами рибосом в чувствительных микроорганизмах.
Антимикробный спектр азитромицина
Антибиотик высокоактивен в отношении чувствительных к эритромицину грамположительных микроорганизмов: клинических штаммов Streptococcus pneumoniae, S.pyogenes, S.agalactiae, метициллиночувствительных Staphylococcusaureus (табл. 1). Азитромицин по степени активности превышает другие макролиды в отношении таких клинически значимых микроорганизмов, как
| Таблица 1. Сравнительная активность азитромицина и других макролидов против грамположительных микроорганизмов |
| Препарат |
Пределы колебаний МПK, мг/л |
| S.аureus |
S.pneumoniae |
S.agalactiae |
S.pyogenes |
| Азитромицин |
0,06-0,5 |
0,03-0,12 |
0,06-0,12 |
0,03-0,12 |
| Рокситромицин |
0,06-0,25 |
0,03-0,6 |
0,03-0,1 |
0,03-0,1 |
| Kларитромицин |
0,03-0,25 |
0,01-0,03 |
0,01-0,03 |
0,01-0,03 |
| Эритромицин |
0,06-0,25 |
0,01-0,06 |
0,01-0,06 |
0,01-0,03 |
| Джозамицин |
0,5-1 |
0,06-0,25 |
0,12-1 |
0,06-0,25 |
| Спирамицин |
1-4 |
0,06-0,12 |
0,12-0,5 |
0,06-0,25 |
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis [1-3] (табл. 2). Значения МПК азитромицина составляют для M.pneumoniae 0,03 мг/л, C.trachomatis - 0,125 мг/л. Препарат активен также против Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Borrelia burgdorferi, Leqionella spp., Treponema pallidum и др. [4, 5]. Азитромицин среди других макролидов является наиболее активным препаратом в отношении Brucella melitensis, Rickettsia rickettsii и др. [6,7].
| Таблица 2. Активность азитромицина и других макролидов против некоторых грамотрицательных микроорганизмов |
| Препарат |
Пределы колебаний МПK, мг/л |
| H.influenzae |
B.pertussis |
M.сatarrhalis |
Neisseria spp. |
| Азитромицин |
0,25-1 |
0,008-0,03 |
0,03-0,06 |
0,03-0,06 |
| Рокситромицин |
1-8 |
0,008-0,03 |
0,12-1 |
0,12-1 |
| Kларитромицин |
1-8 |
0,008-0,03 |
0,03-0,25 |
0,06-0,5 |
| Эритромицин |
0,5-4 |
0,008-0,03 |
0,03-0,25 |
0,06-1 |
| Джозамицин |
4-32 |
0,06-0,5 |
1 |
0,25-2 |
| Спирамицин |
4-32 |
- |
1 |
0,25-2 |
В отличие от эритромицина азитромицин активен против многих энтеробактерий, в том числе и патогенных (Shigella spp., Vibrio spp., многих штаммов Salmonella typhimurium) (табл. 3) [1, 8]. Эти данные подтверждаются клинически значимой эффективностью азитромицина при среднетяжелой формах сальмонеллезов, шигеллезов, при инфекциях, вызываемых полирезистентными штаммами E.coli. Среди анаэробов к азитромицину чувствительны грамположительные кокки (Peptostreptococcus spp.), Clostridium, Propionibacterium, Eubacterium, Lactobacillus spp. Чувствительны к его действию Prevotella melaninogenica; однако Bacteroides fragilis - устойчивы [9].
Как и другие представители полусинтетических макролидов, азитромицин проявляет активность в отношении Mycobacterium spp., особенно атипичных. Его действие на Mycobacterium avium-intracellulare комплекс, а также M.kansasii, M.xenopi и др. сравнимо с кларитромицином [10].
Таким образом, к наиболее значимым особенностям антимикробного действия азитромицина относятся его высокая активность в отношении большинства "легочных" возбудителей (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, C.pneumoniae), высокая активность и обусловленная этим клиническая эффективность против внутриклеточных патогенов.
Фармакокинетика азитромицина
Азитромицин характеризуется уникальной клеточной кинетикой, быстрым и интенсивным проникновением в клетки и интерстициальные ткани, высокими уровнями распределения антибиотика в тканях и относительно низкими в крови. Всасывание, биодоступность (37%) и кислотостабильность азитромицина более высоки и менее вариабельны по сравнению с эритромицином. Концентрации препарата в большинстве тканей превышают создаваемый в крови уровень в 10-100 раз (в зависимости от ткани) [10, 12]. Азитромицин сохраняется в очаге инфекции в течение 4-5 и более дней в зависимости от дозы и тканевой структуры [13, 14]. Благодаря освобождению антибиотика из фагоцитов при их деструкции концентрация в очаге инфекции быстро возрастает [15].
Особенности распределения азитромицина в тканях лежат в основе показаний к назначению препарата. В высоких концентрациях, многократно превышающих наблюдаемые в крови, он обнаруживается в почках, печени, легких, лимфоузлах, в ткани миндалин, в меньших, (однако более чем 10 раз превышающих сывороточные) - в мышечной и жировой тканях. В тканях глаза концентрация азитромицина в 20 раз выше, чем в сыворотке крови, однако в мозговой - лишь в 1,5 раза [16].
В эксперименте показано, что при инфекциях, вызываемых S.pyogenes, S.pneumoniae, стрептококками группы В, H.influenzae, Legionella pneumophila, эффективность препарата коррелирует с высоким уровнем его концентраций в инфицированных органах.
Азитромицин накапливается в высоких концентрациях в полиморфноядерных лейкоцитах. При изолированных гнойных очагах у волонтеров обнаружена миграция лейкоцитов с высвобождением препарата в очаге инфекции, чем обусловлено повышение его уровня в очаге после прекращения лечения. Накопление антибиотика наблюдали и в макрофагах при экспериментальных инфекциях, вызываемых L.pneumophila, M.avium, причем его концентрация в клетках повышалась при стимуляции туморнекротизирующим фактором или рекомбинантным гамма-интерфероном [17].
Высокие концентрации азитромицина обнаружены также in vitro в макрофагах, инфицированных Toxoplasma gondii, чем объясняют эффективность препарата при церебральном токсоплазмозе, превышающую действие спирамицина. Так, антибиотик обнаруживали в концентрациях 0,7-2,3 мкг/г, то есть превышающих уровень, выявляемый в крови [18]. Азитромицин накапливается в фибробластах кожи человека (в культуре ткани); в эпителиальных клетках эндометрия. При хламидийном цервиците, после однократного приема 1 г антибиотика, в слизистой цервикального канала он обнаруживается в течение 7-14 дней в концентрациях, превышающих значения его МПК для C.trachomatis [19]. Благодаря высокой концентрации антибиотика в легочной ткани и в альвеолярных макрофагах доказана возможность его применения короткими курсами при инфекциях дыхательного тракта, в том числе при пневмонии. Эффективной является 5-дневная схема лечения: 500 мг в 1-й день лечения и по 250 мг - в последующие 2-5 дней или в течение 3 дней по 500 мг внутрь однократно [20].
Высокое внутриклеточное проникновение и накопление в клетках и инфицированных тканях обусловливает эффективность азитромицина, превышающую действие других антибиотиков, при инфекциях, вызываемых внутриклеточными патогенами, в том числе возбудителями опасных инфекционных заболеваний (коксиеллез, бруцеллез, туляремия и др.).
Азитромицин связывается белками крови, степень его связывания зависит от его концентрации в крови. При концентрации 0,05-0,1 мг/л антибиотик связывается на 50%, степень связывания снижается при повышении его уровня в крови (до 7,5% при 1 мг/л) [13].
Далее...
Написать комментарий
|
