Применение ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы у детей

Научный Центр Здоровья Детей РАМН, Москва, Россия

Иммунопатология, аллергология, инфектология N3-2001, с.38-47.

В начало...

Ключевые слова:

бронхиальная астма, глюкокортикостероиды, побочные эффекты, средства доставки.

Своеобразие воспаления при бронхиальной астме заключается в сочетании иммунологических и иных механизмов. Адекватность проводимого лечения является главным фактором, влияющим на течение заболевания и его отдаленный прогноз [8-10].

Основу базисной терапии бронхиальной астмы составляют препараты, обладающие противовоспалительной активностью: кромогликат натрия (Интал), недокромил натрия (Тайлед) и глюкокортикостероиды [11, 12]. Глюкокортикоиды, с их многогранным действием на все звенья патогенеза заболевания, занимают в терапии бронхиальной астмы особое место [2, 8, 13-16]. Они оказывают свое воздействие на клетку путем взаимодействия со специфическими глюкокортикоидными рецепторами, усиливая или подавляя синтез того или иного вещества [17-22]. Мишенями действия глюкокортикоидов являются гены, кодирующие синтез противовоспалительных веществ либо подавляющие экспрессию провоспалительных факторов. Глюкокортикостероиды воздействуют на течение бронхиальной астмы следующим образом:

- блокируют синтез бронхоконстрикторных и провоспалительных веществ;

- усиливают бронхорасширяющее действие адреномиметиков, увеличивая экспрессию ₂-адренорецепторов дыхательных путей;

- способствуют подавлению нейрогенного воспаления;

- опосредованно уменьшают бронхиальный кровоток и экссудацию плазмы крови, подавляя синтез оксида азота;

- повышают синтез вазокортина, способствуя уменьшению проницаемости сосудов на уровне посткапиллярных венул;

- препятствуют проникновению в очаг воспаления некоторых клеток, особенно эозинофилов, и способствуют их апоптозу;

- прямо или опосредованно инактивируют воспалительные ферменты, такие, как трипсин;

- способствуют снижению продукции IgE [23].

Глюкокортикоиды применяются для лечения бронхиальной астмы более 40 лет. В 60-70 годы двадцатого столетия в основном использовались системные глюкокортикостероиды, применение которых позволяло снять обострение бронхиальной астмы и контролировать течение болезни.

Известно, что длительный прием системных глюкокортикостероидов, особенно в больших дозах, довольно часто сопровождается развитием побочных эффектов, усугубляющих тяжесть состояния больного. Среди них были отмечены: синдром Иценко-Кушинга, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нарушение процессов роста и окостенения, развитие остеопороза и компрессионных переломов позвоночника, нарушение полового созревания, гипергликемия, развитие задней субкапсулярной катаракты, повышение внутриглазного давления.

Появление ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) открыло новые перспективы и подходы к лечению бронхиальной астмы [15]. Их применение основано на мощном местном противовоспалительном действии [24-26]. Кроме того, использование ингаляционных глюкокортикостероидов в течение нескольких месяцев у больных бронхиальной астмой способствует уменьшению гиперреактивности дыхательных путей, ослабляет спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (гистамина, брадикинина, ацетилхолина, аденозина), и факторов внешней среды (холодного и влажного воздуха, двуокиси углерода) [1, 27-29]. Являясь в настоящее время наиболее эффективным методом профилактической и поддерживающей терапии тяжелой бронхиальной астмы, ингаляционные глюкокортикоиды рассматриваются как препараты выбора у больных со среднетяжелым течением заболевания, при ухудшении состояния, наличии неконтролируемых симптомов, снижении функции внешнего дыхания и отсутствии эффективности противовоспалительной терапии Инталом или Тайледом [1, 30]. Таким образом, ингаляционные глюкокортикоиды на сегодняшний день занимают ведущее место в лечении и профилактике обострений бронхиальной астмы тяжелого и среднетяжелого течения, вытесняя системное применение кортикостероидов [30, 31, 32].

Имеются данные, что при применении ингаляционных глюкокортикостероидов без использования специальных средств доставки, только 10-20% препарата достигают дыхательных путей, в то время как 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. После всасывания в желудочнокишечном тракте глюкокортикоиды поступают в кровь [33]. Низкая биодоступность является особенностью ингаляционных глюкокортикостероидов. Благодаря этому, даже длительная терапия не приводит к серьезным осложнениям, хотя полностью исключить риск побочных эффектов вряд ли возможно [34]. Для снижения потенциального риска развития побочных эффектов рекомендуется использовать специальные средства доставки (спейсер, небулайзер), полоскать ротоглотку после каждой ингаляции, проводить мониторинг темпов роста детей. Предпочтительнее проведение комбинированной терапии средне-низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с ₂-агонистами длительного действия, дюрантными теофиллинами или антагонистами лейкотриеновых рецепторов [35-37].

Данные исследований in vivo и in vitro свидетельствуют о том, что на клиническую эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов прежде всего оказывает влияние суточная доза препарата и длительность непрерывной терапии. Применение средних и высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов позволяет быстро снять обострение бронхиальной астмы [38, 39]. Однако наиболее важный критерий определения подходящей дозы остается мнение лечащего врача. Суточные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, используемые при бронхиальной астме, представлены в таблице 1 [40-42].

Таблица 1. Рекомендуемые дозы ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме у детей.
Препарат	Низкая доза	Средняя доза	Высокая доза
Беклометазона дипропионат	100-350 мкг\сут	350-700 мкг\сут	>700 мкг\сут
Будесонид	100-200 мкг\сут	200-400 мкг\сут	>400 мкг\сут
Флунисолид	500-700 мкг\сут	1000-1250 мкг\сут	>1250 мкг\сут
Флутиказона пропионат	100-200 мкг\сут	200-450 мкг\сут	>450 мкг\сут
Триамцинолона ацетонид	400-800 мкг\сут	800-1200 мкг\сут	>1200 мкг\сут

Более выраженной противовоспалительной активностью обладает Флутиказона пропионат (Фликсотид) и Будесонид [43]. Достаточно выраженный противовоспалительный эффект может быть достигнут при назначении эквивалентных доз Беклометазона пропионата, Флунисолида, Триамцинолона ацетонида. Фармакотерапевтическая характеристика ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых при бронхиальной астме у детей, представлена в таблице 2 [40, 44, 45].

Таблица 2. Сравнительная местная активность, полувремя связывания кортикостероидного рецептора, аффинность связывания с рецептором ИГКС в тесте по MacKenzie.
Препарат	Местная активность*	Полувремя связывания кортикоидного рецептора (час)	Аффинность связывания с рецептором
Триамценолона Ацетонид	330	3,9	3,6
Флунисолид	330	3,5	1,8
Беклометазона дипропионат	600	7,5	13,5
Будесонид	980	5,1	9,4
Флютиказона пропионат	1200	10,5	18,0
* Результаты теста по MacKenzie, где 1 - активность дексаметазона

Наиболее эффективно лечение ингаляционными глюкокортикостероидами с применением спейсеров, небулайзеров, порошковых ингаляторов[9,35,91]. В таблице 3 представлены средства доставки ингаляционных глюкокортикостероидов.

Таблица 3. Средства доставки для ингаляционных глюкокортикостероидов
Средство	Возраст детей	Оптимальная техника	Терапевтические особенности
Дозированный ингалятор	Дети старше 5 лет	Нажать на клапан в начале медленного глубокого вдоха и задержать дыхание на 10 сек.	Из-за сложности координировать момент вдоха и нажатия на клапан баллона (особенно детям младше 5 лет), около 80% дозы препарата оседает в ротоглотке
Дозированный ингалятор, активируемый вдохом	Дети старше 5 лет	Быстро и глубоко вдохнуть и задержать дыхание на 10 сек.	Применение данного устройства рекомендовано пациентам, не способным координировать вдох и нажатие на клапан баллона. Требует быстрого и глубокого вдоха для активации клапана.
Порошковые ингаляторы	Дети от 5 лет	Быстро и глубоко вдохнуть	При правильной технике эффективность ингалятора может быть выше, чем при использовании дозированного ингалятора
Спейсеры	Дети старше 4 лет	Медленно глубоко вдохнуть или сделать несколько вдохов сразу после распыления препарата	Применение спейсера уменьшает количество препарата, оседающего в ротоглотке, уменьшая риск развития местных и cистемных побочных реакций.
Спейсеры	Дети младше 4 лет	На каждую ингаляцию - однократное распыление препарата. При использовании лицевой маски сделать 3-5 вдохов после каждого распыления препарата	Применение спейсера уменьшает количество препарата, оседающего в ротоглотке, уменьшая риск развития местных и cистемных побочных реакций.
Небулайзеры	<2 лет	Медленно дышать, периодически делать глубокие вдохи. При невозможности ингаляции через загубник использовать лицевую маску.	Проведение ингаляций требует много времени, однако пациент избавлен от необходимости координации дыхания.

Характеристика ингаляционных глюкокортикоидов

Беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклофорте) является одним из наиболее часто используемых ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов. В клинической практике применяется уже 25 лет и рассматривается как "золотой стандарт" глюкокортикоидной терапии. Обладает минимальным системным действием. Для ингаляций Бекотида, Беклофорте производятся специальные спейсеры - "Волюматик" (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и "Бэбихалер" (2-х клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Флютиказона пропионат (Фликсотид) - новый ингаляционный глюкокортикоид. Для ингаляций Фликсотида используют специальные спейсеры - "Волюматик" и "Бэбихалер". Фликсотид имеет наибольшее сродство к глюкокортикоидным рецепторам, примерно в 2 раза превосходя Будесонид. Обладает мощным местным противовоспалительным действием, в 2 раза более сильным, чем Беклометазон.

Имеет несколько большую системную активность, чем Будесонид (несмотря на более низкую биодоступность), но она проявляется только при назначении очень высоких доз. При использовании Флутиказона в виде сухого порошка системные эффекты значительно снижаются [49]. При его применении значительно быстрее улучшается функция легких. Есть сведения, что применение препарата в высоких дозах может приводить к появлению побочного эффекта в виде снижения функции коры надпочечников [50, 51, 52].

Будесонид (Пульмикорт, Бенакорт) - высокоактивный препарат. Имеет повышенную аффинность к глюкокортикоидиым рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) и обладает низкой системной биодоступностыо (10-15%), так как почти на 90% инактивируется в печени во время первого прохождения. Препарат меньше влияет на функцию надпочечников, чем Беклометазон [53, 54]. При ингаляционном применении Будесонид оказывает несколько более сильный эффект, чем Беклометазон. Используется в таких же дозах, как и беклометазона дипропионат.

Флунисолид (Ингакорт) - препарат в обычных дозах обладает низкой противовоспалительной активностью по сравнению с Флутиказона пропионатом и Будесонидом. Несмотря на высокие терапевтические дозы препарат практически не имеет системных эффектов, т.к. уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. Средство доставки - дозированный ингалятор 250 мкг/доза, дополнительно производится спейсер. По местной активности уступает Беклометазону, применяется в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, а развитие кандидоза ротовой полости отмечается реже. Описаны побочные эффекты при применении Игакорта: локальный микоз (кандидоз, асперигеллез) полости рта, глотки, гортани у 34% больных, примерно у 10% пациентов - желудочно-кишечные расстройства, головокружения, у 1-3% больных - усиление аппетита, повышение веса.

Триамцинолона ацетонид (Азмакорт) - практически не отличается от Флунизолида (Ингакорта) по терапевтической эффективности. Вероятность развития системных эффектов у этого препарата выше, вызывает у ряда больных похудание, слабость, мышечные атрофии, отмечается более частое развитие гастродуоденальных язв и вазомоторного синдрома с ощущением прилива крови к голове. Поэтому для длительного применения препарат мало пригоден.

При проведении клинических исследований, проведенных для сравнения системной биодоступности ингаляционных глюкокортикостероидов, были выявлены следующие результаты:

- Беклометазона дипропионат, Флунисолид и Триамцинолона ацетонид имеют эквивалентную, дозозависимую системную активность [55, 56, 57];

- при сравнении Будесонида и Беклометазона дипропионата получены различные результаты. В одних исследованиях продемонстрирована эквивалентная системная активность, в других несколько меньший эффект Будесонид [58, 59, 60, 61, 62, 63];

- Флютиказона пропионат в дозе 400 - 2000 мкг больше угнетает надпочечники, чем Будесонид в эквивалентных дозах, однако эквивалентные терапевтические дозы Флютиказона пропионата в два раза меньше, чем Будесонида, поэтому Флютиказона пропионат имеет схожую или меньшую активность в отношении супрессии надпочечников, чем Будесонид при применении в эквивалентных дозах.

Далее...