Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных миопатий

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва; Московская областная детская психоневрологическая больница

[1] [2] [3] [4]

Для уточнения диагноза отдельных нозологических форм внутри подгруппы ПМ традиционно используют клинические критерии: возраст начала заболевания, темпы прогрессирования дистрофии, преимущественную вовлеченность тех или иных мышечных групп, тип наследования болезни и идентификацию мутировавшего гена [9, 10, 17].

С развитием молекулярной и биохимической генетики стало возможным выявление конкретной мутации, являющейся причиной болезни у определенных членов отягощенной семьи, а также установление первичного биохимического дефекта, обусловленного отсутствием или повреждением соответствующего белка [4, 9, 17]. Благодаря этому были решены многие вопросы классификации хорошо известных форм ПМ. Например, стало очевидным, что причинами миодистрофии Дюшенна (МДД) и миодистрофии Беккера (МДБ) являются мутации одного и того же гена дистрофина и что миодистрофия Эрба-Рота представляет целую группу болезней, вызываемых мутациями минимум в 10 разных генах (табл. 1).

Таблица 1. Гены, дефекты которых ответственны за возникновение миодистрофии Эрба-Рота (пояснично-конечностная миодистрофия или LGMD)
Cимвол(ы) гена	Тип наследования	Генный продукт	Локализация гена	MIM номер	Kлючевые публикации
LGMD1A	AD	-	5q22-q34	159000	M. Speer и соавт., 1992 [52]
LGMD1B	AD	-	1q11-21	159000	A. van der Kooi и соавт., 1997 [55]
LGMD1C (CAV3)	AD	Kавеолин 3 (caveolin 3)	3p25	-/TD>
LGMD2A (CAPN3)	AR	Kальпаин 3 (calpain 3)	15q15.1-q21.1	253600	I. Richard и соавт., 1995, 1997 [47, 48]
LGMD2B	AR	Дисферлин	2pter-p12	253600	R. Bashir и соавт., 1994, 1998 [13, 14]
LGMD2C (SGCG)	AR	-Саркогликан	13q12	253700	S. Noguchi и соавт., 1995 [38]; E. McNally и соавт., 1996 [31]
LGMD2D (SGCA)	AR	Адхалин (adhalin) или -саркогликан	17q12-q21.33	600119	S. Roberds и соавт., 1994 [49]; F. Piccolo и соавт., 1995 [43]
LGMD2E (SGCB)	AR	-Саркогликан	4q12	253700	L. Lim и саовт., 1995 [28]
LGMD2F (SGCD)	AR	-Саркогликан	5q33-q34	253700	V. Nigro и соавт., 1996 [37]
LGMD2G	AR	-	17q11-q12	253700	E. Moreira и соавт., 1997 [34]
Примечание. AD - аутосомно-доминантный, AR - аутосомно-рецессивный.

Со времени первых описаний наиболее часто встречающихся форм ПМ многими авторами отмечался генерализованный характер поражения мышечной системы в развернутой стадии болезни, что вполне согласовалось с генетической природой этих заболеваний. Действительно, генетический дефект, имеющийся во всех клетках организма, очевидно, и должен проявляться там, где по условиям дифференцировки клеток данный ген экспрессируется, в частности во всех мышечных клетках [4, 7, 8]. Однако в последнее десятилетие стали накапливаться сведения о ПМ, для которых характерно локальное поражение отдельных групп мышц при очень малых изменениях и даже практически полной сохранности других мышц. К таким формам можно отнести кардиомиопатии, глазобульбарные миопатии и различные дистальные миопатии [4, 23].

Подобная избирательность вовлечения отдельных мышц в дистрофический процесс, возникший из-за генерализованного генетического дефекта, явно нуждается в рациональном осмыслении. В некоторых случаях, например при большинстве изолированных кардиомиопатий, избирательный характер поражения вполне логично объясняется тем, что причинами этих болезней являются дефекты генов, специфически экспрессирующихся только в сердечной мышце [25, 56]. Однако причины локальных поражений при других формах (в частности, при дистальных миопатиях) не столь очевидны. Более того, и у больных с генерализованным дистрофическим процессом, вызванным ПМ, часто обнаруживается разновременная и несимметричная вовлеченность разных мышечных групп [4, 10, 17]. В частности, отмечалось, что у больных МДД/МДБ в дистрофический процесс практически не вовлекаются мышцы глазной щели (extraocular muscles) [24, 45].

При наблюдении за 205 пациентами с МДД примерно у трети мы отмечали преимущественное ослабление мышц одной ноги при существенно меньшем поражении мышц другой, что приводило к резким нарушениям походки, развитию контрактур в более слабой конечности и как следствие к потере опорности на эту ногу [5, 10].

Анализ клиники изученных случаев МДД выявил 5 основных вариантов течения болезни, особенности которых суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Основные выявленные клинические варианты МДД [5]
Вариант МДД	Возраст начала болезни, годы	Способность к ходьбе и состояние опорно-двигательной системы	Масса тела, интеллект, осложнения	Число случаев и процент от общего числа пациентов
I (классическое течение)	2-5	Теряет способность ходить в 10-12 лет. Генерализованная мышечная слабость, затем сколиоз, контрактуры голеностопных, коленных и других суставов	Масса тела снижена. Психическое развитие в норме; кардиомиопатия обнаруживается после 8-10 лет	62(30,2%)
II (с кушингоидным синдромом)	2-5	Теряет способность ходить в 10 лет или ранее. Генерализованная мышечная слабость, затем сколиоз, контрактуры голеностопных и других суставов	Ожирение (лунообразное лицо, отложение жира по женскому типу). Kардиомиопатия обнаруживается после 10 лет	44(21,5%)
III (врожденная форма)	1-2-ой год жизни	Теряет способность ходить до 10 лет, иногда в 6,5-7 лет. Ранние множественные контрактуры. Быстрое прогрессирование	Масса тела снижена или в норме. Задержка психического развития. Kардиомиопатия обнаруживается в 7-10 лет	28(13,7%)
IV (кардиомиопатический)	2-6	В 6,5-7 лет обнаруживается кардиомиопатия при небольших проявлениях мышечной слабости (затруднения при подъеме по лестнице). Относительно медленное прогрессирование	Масса тела снижена или в норме. Психическое развитие в норме	15(7,3%)
V (смешанный)	1-6	Теряет способность ходить в 10-12 лет или ранее. Генерализованная мышечная слабость	Различные сочетания	56(27,3%)

Далее...